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N-哒嗪-3-基-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]醚}苯亚甲基丙酮)哌啶-1-羧酰胺

用途

PF-04457845 是一种高效选择性的 FAAH 抑制剂,作用于 hFAAH 和 rFAAH,IC50 分别为 7.2±0.63 nM 和 7.4±0.62 nM。

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名称

[ CAS 号 ]:
1020315-31-4

[ 中文名 ]:
N-哒嗪-3-基-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]醚}苯亚甲基丙酮)哌啶-1-羧酰胺

[ 英文名 ]:
PF-04457845

[英文别名 ]:

CS-0868
UNII-H4C81M8YYW
PF-04457845

生物活性

[ 描述 ]:

PF-04457845 是一种高效选择性的 FAAH 抑制剂,作用于 hFAAH 和 rFAAH,IC50 分别为 7.2±0.63 nM 和 7.4±0.62 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 代谢酶/蛋白酶 >> FAAH

信号通路 >> 神经信号通路 >> FAAH

研究领域 >> 神经疾病

[ 靶点 ]

IC50: 7.2±0.63 nM (hFAAH), 7.4±0.62 nM (rFAAH)[1]

[体外研究]

PF-04457845通过共价,不可逆机制抑制FAAH,其涉及FAAH活性位点丝氨酸亲核体的氨基甲酰化,具有高体外效力(人体FAAH的kinact/Ki和IC50值分别为40300 M-1s-1和7.2 nM) )。相对于丝氨酸水解酶超家族的其他成员,PF-04457845对FAAH具有精确的选择性,如通过基于竞争活性的蛋白质谱分析所证明的。 PF-04457845在10和100μM时完全抑制人和小鼠膜蛋白质组中的FAAH,没有脱靶[1]。 PF-04457845对FAAH具有完全选择性,即使在100μM时,PF-04457845也不会抑制测试组织中的其他FP反应性丝氨酸水解酶[2]。

[体内研究]

口服施用0.1mg/kg的PF-04457845导致在炎性疼痛的大鼠模型中与10mg/kg的萘普生相当的效力。 PF-04457845的口服给药导致4小时后测量的机械性异常性疼痛的显着抑制,最小有效剂量(MED)为0.1mg/kg。此外,在0.1mg/kg(po)时,PF-04457845抑制疼痛反应的程度与10mg/kg的非甾体类抗炎药萘普生相当[1]。通过基于竞争活性的蛋白质谱分析(ABPP)研究证实,在用1和10mg/kg po的PF-04457845处理的小鼠中,FAAH被完全抑制[2]。

[激酶实验]

测定PF-04457845抑制hFAAH和rFAAH的IC 50值。将PF-04457845与FAAH预孵育60分钟，然后通过加入底物油酰胺开始反应。制备小鼠和人体组织，并通过基于竞争活性的蛋白质分析评估抑制剂选择性[1]。

[动物实验]

将大鼠[1] PF-04457845以指定剂量（mg / kg）口服给予雄性Sprague-Dawley大鼠（200μg-250g），作为2％聚乙烯吡咯烷酮和0.15％十二烷基硫酸钠的H 2 O中的纳米晶体悬浮液。剂量体积为10mL / kg。在给药后4小时评估爪退缩阈值（PWT）。平均PWT测量值，并使用方差分析和非配对T检验进行组间的统计比较。小鼠[2]雄性C57BL6 / J小鼠（7周龄; n = 8）用PF-04457845（1或10mg / kg在聚乙二醇300载体中通过口服给药，体积为4mL / kg）处理，合成大麻素激动剂WIN 55,212-2（1或10mg / kg，18：1：1盐水/ Emulphor /乙醇载体，通过腹膜内给药，体积为10mL / kg），或相应的载体。分别在PF-04457845或WIN 55,212-2施用后4小时或30分钟使用四分体测试评估小鼠的运动不足，体温过低，镇痛作用和僵住作用，除了评估强直性昏厥60秒而不是10秒。使用Student t检验进行统计分析，将每个治疗组与载体进行比较。

[参考文献]

[1]. Johnson DS, et al. Discovery of PF-04457845: A Highly Potent, Orally Bioavailable, and Selective Urea FAAH Inhibitor. ACS Med Chem Lett. 2011 Feb 10;2(2):91-96.

[2]. Ahn K, et al. Mechanistic and pharmacological characterization of PF-04457845: a highly potent and selective fatty acid amide hydrolase inhibitor that reduces inflammatory and noninflammatory pain. J Pharmacol Exp Ther. 2011 Jul;338(1):114-24.

[3]. Buntyn RW, et al. Inhibition of Endocannabinoid-Metabolizing Enzymes in Peripheral Tissues Following Developmental Chlorpyrifos Exposure in Rats. Int J Toxicol. 2017 Jan 1:1091581817725272.

[相关活性小分子]

BIA 10-2474 | URB-597 | 鹰嘴豆芽素A | JZL195 | PF-3845 N-3-吡啶-4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶]氧基]苯基]甲基]-1-哌啶羧酰胺 | 5-([1,1'-联苯]-4-甲基)-N,N-二甲基-1H-四氮唑-1-甲酰胺 | JNJ-42165279 | 4-(3-氯-4-氟苯)氨基-7-甲氧基-6-羟基喹唑啉 | 玛卡酰胺 B | FAAH抑制剂1 | 11C-MK-3168 | FAAH-IN-1 | SA72

物理化学性质

[ 分子式 ]:
C₂₃H₂₀F₃N₅O₂

[ 分子量 ]:
455.43200

[ 精确质量 ]:
455.15700

[ PSA ]:
83.47000

[ LogP ]:
4.75380

[ 储存条件 ]:
室温，干燥，密封

安全信息

[ 危害码 (欧洲) ]:
Xi

[ 危险品运输编码 ]:
NONH for all modes of transport

N-哒嗪-3-基-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]醚}苯亚甲基丙酮)哌啶-1-羧酰胺

用途

名称

生物活性

物理化学性质

安全信息

合成路线

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