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INT-777

INT-777用途

INT-777是有效的 TGR5 激动剂,EC50 为 0.82 μM。

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INT-777名称

[ CAS 号 ]:
1199796-29-6

[ 中文名 ]:
INT-777

[ 英文名 ]:
INT-777

[英文别名 ]:

int 777
unii-utd8bcw6b8
INT-777

INT-777生物活性

[ 描述 ]:

INT-777是有效的 TGR5 激动剂,EC50 为 0.82 μM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> G 蛋白偶联受体/G 蛋白 >> GPCR19

研究领域 >> 内分泌

[ 靶点 ]

EC50: 0.82 μM (TGR5)[1]

[体外研究]

INT-777是一种新型强效选择性TGR5激动剂,具有显着的体内活性[1]。 INT-777(3μM)以cAMP依赖性方式增加人肠内分泌细胞系NCI-H716中的ATP产生[2]。 INT-777(10μM)降低Isc并且当加入血清肌肉剥离的远端结肠段的浆膜侧时增加TEER。在无神经元和TTX处理的粘膜-粘膜下制剂中,INT-777对基础分泌的影响减少[3]。

[体内研究]

INT-777(1μM/ min/kg,po)具有强效的利胆作用,可防止羧基CoA活化和随后的结合,从而有利于其肝胆管分流通路,在HF喂养的TGR5-Tg男性中具有导管吸收和强效利胆作用小鼠[1]。在TGR5-Tg小鼠中,INT-777(30mg/kg /天,po)增加能量消耗并减少高脂肪喂养时的肝脂肪变性和肥胖,并改善胰岛素敏感性[2]。

[细胞实验]

实验在用载体（DMSO）或INT-777处理的STC-1或NCI-H716细胞中进行。评估INT-777对TGR5的激动活性。进行cAMP生产。通过在550nm处完全还原的细胞色素C的氧化来评估细胞色素C氧化酶活性。根据制造商的说明测量ATP / ADP比率和GLP-1释放。制备原代棕色脂肪细胞并制备回肠外植体。

[动物实验]

年龄匹配的雄性小鼠用于所有实验。产生基因工程小鼠模型（GEMM），即TGR5-Tg和TGR5 - / - 小鼠。 GEMM或C57BL / 6J小鼠的饮食诱导肥胖（DIO）是通过喂养8周龄小鼠的HF饮食（60％Cal /脂肪，D12492）至少8周诱导的，如文中所述和图传说。在饮食干预实验中，将INT-777与饮食混合，剂量足以达到30mg / kg / d的体内剂量。小鼠表型分析实验根据EMPRESS方案进行，旨在评估食物和水的摄入量，身体成分，能量消耗，葡萄糖和脂质稳态以及血浆生物化学。

[参考文献]

[1]. Pellicciari R, et al. Discovery of 6alpha-ethyl-23(S)-methylcholic acid (S-EMCA, INT-777) as a potent and selective agonist for the TGR5 receptor, a novel target for diabesity. J Med Chem. 2009 Dec 24;52(24):7958-61.

[2]. Thomas C, et al. TGR5-mediated bile acid sensing controls glucose homeostasis. Cell Metab. 2009 Sep;10(3):167-77.

[3]. Duboc H, et al.Reduction of epithelial secretion in male rat distal colonic mucosa by bile acid receptor TGR5 agonist, INT-777: role of submucosal neurons. Neurogastroenterol Motil. 2016 Jun 3. doi: 10.1111/nmo.

[4]. Baiqiang Li, et al. INT-777, a bile acid receptor agonist, extenuates pancreatic acinar cells necrosis in a mouse model of acute pancreatitis. Biochem Biophys Res Commun. 2018 Sep 3;503(1):38-44.

[相关活性小分子]