AMG 8718

AMG-8718是一种有效、选择性和口服活性的BACE1抑制剂,对BACE1和BACE2的IC50值分别为0.0007和0.005µM。AMG-8718显著降低脑脊液和大脑中的Aβ40水平[1]。

信号通路 >> 神经信号通路 >> β-分泌

研究领域 >> 神经疾病

BACE1:0.0007 μM (IC50)

BACE2:0.005 μM (IC50)

AMG-8718(化合物42)在人和大鼠肝微粒体中显示出良好的稳定性,具有Ki值>10µM的hERG结合活性[1]。

AMG-8718(化合物42)(10mg/kg；p.o.)显示脑脊液和大脑中的Aβ40水平显著降低[1]。AMG-8718(静脉注射2 mg/kg或口服5 mg/kg)对大鼠、比格犬和猴子的生物利用度分别为70%、96%和101%[1]。AMG-8718(30 mg/kg；p.o.)在大鼠脑脊液和脑中的Aβ水平在4小时时间点呈剂量依赖性降低,脑脊液的50%Aβ降低(EC50)值分别为18和67 nM[1]。AMG-8718(2.5、8、16 mg/kg；静脉注射；一系列三次30分钟输注)显示,在氯醛糖麻醉狗每次输注结束时,游离血浆浓度为0.298、1.70、3.62µM[1]。MG-8718在大鼠、比格犬和食蟹猴中的药代动力学参数[1]。静脉注射和静脉注射大鼠血浆蛋白结合(Fu)的物种Cl(L/h/kg)、Vdss(L/kg)、t1/2(h)、Cmax(µM)和tmax(h)%F、0.33、1.1、4.8、3.8、1.7、70、0.013、比格犬0.26、1.6、5.2、8.1、1.0、96、0.038、猴0.61、2.2、7.7、6.1、7、1.101、0.0542 mg/kg静脉注射。；大鼠(DMSO)、狗(1%Tween80/2%HMPC/97%水,pH=4)、食蟹猴(25%HBC/75%水,pH=4)；5 mg/kg p.o.(1%吐温80/2%HMPC/97%水,pH=2)[1]。动物模型：雄性Sprague-Dawley大鼠[1]剂量：10mg/kg给药：口服灌胃结果：在4小时时间点,脑脊液中的Aβ40水平显著降低69%,在大脑中产生强烈反应,Aβ40的水平降低48%。动物模型：大鼠、比格犬、猴子[1]剂量：2、5 mg/kg给药：静脉注射2 mg/kg或口服5 mg/千克结果：三种动物的总清除率中等,Vdss中等,半衰期约为5-8 h,生物利用度高(70-101%)。动物模型：大鼠[1]剂量：30mg/kg给药：P.o.结果：在4h和8h时间点,CSF和脑Aβ水平均呈剂量依赖性下降。

[1]. Dineen TA,et al. Inhibitors of β-site amyloid precursor protein cleaving enzyme (BACE1): identification of (S)-7-(2-fluoropyridin-3-yl)-3-((3-methyloxetan-3-yl)ethynyl)-5'H-spiro[chromeno[2,3-b]pyridine-5,4'-oxazol]-2'-amine (AMG-8718). J Med Chem. 2014 Dec 11;57(23):9811-31.