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AMG 900

AMG 900用途

AMG 900 是一种有效的选择性的 pan-Aurora 激酶抑制剂,作用于 Aurora A,B 和 C,IC50 分别为 5 nM,4 nM 和 1 nM。

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AMG 900名称

[ CAS 号 ]:
945595-80-2

[ 中文名 ]:
N-[4-[[3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基]氧基]苯基]-4-(4-甲基-2-噻吩基)-1-酞嗪胺

[ 英文名 ]:
AMG-900

[中文别名 ]:

莪术醇.姜黄醇

[英文别名 ]:

AMG 900
CS-0485
cc-2
AMG900

AMG 900生物活性

[ 描述 ]:

AMG 900 是一种有效的选择性的 pan-Aurora 激酶抑制剂,作用于 Aurora A,B 和 C,IC50 分别为 5 nM,4 nM 和 1 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> 极光激酶

信号通路 >> 表观遗传学 >> 极光激酶

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

Aurora A:5 nM (IC50)

Aurora B:4 nM (IC50)

Aurora C:1 nM (IC50)

[体外研究]

AMG 900抑制所有3个极光激酶家族成员的酶活性,IC 50值为5 nM或更低。在HeLa细胞中,AMG 900以浓度依赖性方式抑制极光-A和-B的自身磷酸化。用50nM AMG 900处理HCT116细胞48小时导致多倍性并在细胞重新铺板后抑制集落的形成。 AMG 900抑制细胞增殖,EC 50值范围为0.7至5.3 nM。重要的是,这些AMG 900敏感细胞系中的4种(HCT-15,MES-SA-Dx5,769P和SNU449)对紫杉醇和其他抗癌剂具有抗性。 AMG 900在所有测试的细胞系中抑制p-组蛋白H3或诱导的多倍性,而不考虑具有均一效力的P-gp或BCRP状态(IC50或EC50值范围为2至3nM)[1]。

[体内研究]

AMG 900在所有测试的9种异种移植物模型中显示出显着的抗肿瘤活性(与载体处理的对照组相比,50％-97％TGI,P <0.005,P <0.0005)。重要的是,AMG 900在MES-SA-Dx5(84％TGI,P <0.0001)和NCI-H460-PTX(66％TGI,P <0.0001)异种移植模型中具有活性,这些模型对多西紫杉醇或紫杉醇具有抗性。各自的最大耐受剂量。 AMG 900抑制HCT116肿瘤中极光-B的活性,并抑制代表不同肿瘤类型的多种异种移植物的生长[1]。与载体处理的对照相比,用15mg/kg的AMG 900处理显着抑制小鼠骨髓(上图)和细胞角蛋白阳性COLO 205肿瘤(下图)中的G2M细胞群中的p-组蛋白H3 [2]。 AMG 900具有低至中等间隙和小体积分布。其终端消除半衰期为0.6至2.4小时。 AMG 900在禁食动物中被很好地吸收,口服生物利用度为31％至107％。食物摄入对AMG 900口服吸收的速率(大鼠)或程度(狗)有影响[3]。

[细胞实验]

不同的肿瘤细胞系包括NCI-H460，MDA-MB231，MES-SA，NCI-H460 PTX，MDA-MB-231 PTX，MES-SA Dx5和HCT-15。用AMG 900（0.5,5.0,50nM）处理48小时，用完全培养基洗涤两次，并在无药物完全培养基中以每孔5000个细胞的密度重新铺板细胞。使细胞生长直至DMSO对照孔汇合。细胞用结晶紫染料染色，用蒸馏水洗涤，并用数字扫描仪成像[1]。

[动物实验]

小鼠[2]使用约14周龄的雌性无胸腺裸鼠。用100μL50％基质胶中的2×106COLO205细胞皮下注射小鼠。将具有确定肿瘤（约200mm 3）的小鼠分配到实验组（每组n = 10）并以3.75,7.5和15mg / kg施用单一口服剂量的载体或AMG 900。处理后3小时，从个体小鼠收集组织样本（骨髓，肿瘤和皮肤）用于药效学和组织学分析。从个体小鼠收集血浆样品（50μL）以使用定量方法测定AMG 900的浓度。对于平行血流和基于成像的细胞计数分析，将切除的肿瘤分成两半。大鼠[3]在上述口服制剂中以5mg / kg（大鼠）或2mg / kg（狗）单次口服剂量的AMG 900后，在雄性大鼠和雄性大鼠中评估食物摄入对AMG 900 PK的影响。。对于大鼠，在给予禁食组之前约16小时取出食物，尽管喂养组在整个研究期间可自由进入标准实验室啮齿动物食物;在给药后2小时，食物返回禁食组的大鼠。所有狗在给药前禁食约16小时。喂食组中的每只狗在给药前1小时接受350g潮湿食物，并且在1小时后移除任何剩余食物。所有狗在给药后2小时喂食。

[参考文献]

[1]. Payton M, et al. Preclinical evaluation of AMG 900, a novel potent and highly selective pan-aurora kinase inhibitor with activity in taxane-resistant tumor cell lines. Cancer Res, 2010, 70(23), 9846-9854.

[2]. Juan G, et al. AMG 900, a potent inhibitor of aurora kinases causes pharmacodynamic changes in p-Histone H3 immunoreactivity in human tumor xenografts and proliferating mouse tissues. J Transl Med. 2014 Nov 4;12:307.

[3]. Huang L, et al. In vitro and in vivo pharmacokinetic characterizations of AMG 900, an orally bioavailable small molecule inhibitor of aurora kinases. Xenobiotica. 2011 May;41(5):400-8.

[相关活性小分子]

AMG 900物理化学性质

[ 密度 ]:
1.4±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
778.7±70.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₂₈H₂₁N₇OS

[ 分子量 ]:
503.578

[ 闪点 ]:
424.7±35.7 °C

[ 精确质量 ]:
503.152832

[ PSA ]:
140.70000

[ LogP ]:
4.64

[ 外观性状 ]:
粉末

[ 蒸汽压 ]:
0.0±2.7 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.739

[ 储存条件 ]:
-20℃

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