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5,11-二氢-2-[[2-甲氧基-4-[[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-哌啶基]羰基]苯基]氨基]-5,11-二甲基-6H-嘧啶并[4,5-B][1,4]苯并二氮杂卓-6-酮

用途

LRRK2-IN-1 是一种有效的,选择性的 LRRK2 抑制剂,作用于 LRRK2 (G2019S) 和 LRRK2 (WT),IC50 值分别为 6 nM 和 13 nM。

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名称

[ CAS 号 ]:
1234480-84-2

[ 中文名 ]:
5,11-二氢-2-[[2-甲氧基-4-[[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-哌啶基]羰基]苯基]氨基]-5,11-二甲基-6H-嘧啶并[4,5-B][1,4]苯并二氮杂卓-6-酮

[ 英文名 ]:
LRRK2-IN-1

[英文别名 ]:

LRRK2-IN-1

生物活性

[ 描述 ]:

LRRK2-IN-1 是一种有效的,选择性的 LRRK2 抑制剂,作用于 LRRK2 (G2019S) 和 LRRK2 (WT),IC50 值分别为 6 nM 和 13 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 自噬 >> LRRK2

研究领域 >> 神经疾病

[ 靶点 ]

IC50: 13 nM (WT), 6 nM (G2019S)

[体外研究]

野生型和G2019S转导导致TR-FRET信号高2.5倍,LRRK2-IN-1可以剂量依赖性方式抑制,IC50值分别为0.08μM和0.03μM[1]。 LRRK2-IN-1对DCLK2的抑制具有45nM的IC50,并且当在AURKB,CHEK2,MKNK2,MYLK,NUAK1和PLK1的生化测定中评估时,IC50显示大于1μM。确认LRRK2-IN-1抑制MAPK7,EC50为160nM。 LRRK2-IN-1诱导Ser910和Ser935磷酸化的剂量依赖性抑制,伴随14-3-3与野生型LRRK2和稳定转染HEK293细胞的LRRK2 [G2019S]的结合丧失[2]。 LRRK2-IN-1具有中等细胞毒性,HepG2细胞中IC50为49.3μM。 LRRK2-IN-1在存在和不存在S9时分别在15.6和3.9μM时表现出遗传毒性[3]。 LRRK2-IN-1抑制增殖,迁移和诱导细胞死亡,具有HCT116和AsPC-1细胞凋亡的标志[4]。

[体内研究]

LRRK2-IN-1(100 mg/kg,ip)诱导小鼠肾脏中LRRK2的去磷酸化[2]。瘤周注射LRRK2-IN-1(100mg/kg)导致肿瘤体积和AsPC-1肿瘤异种移植物重量的显着降低[4]。

[激酶实验]

活化GST-LRRK2（1326-2527），GST-LRRK2 [G2019S]（1326-2527），GST-LRRK2 [A2016T]（1326-2527）和GST-LRRK2 [A2016T + G2019S]（1326-2527）酶被纯化在瞬时转染合适的cDNA构建体后36小时，用来自HEK293细胞裂解物的谷胱甘肽琼脂糖凝胶。一式两份进行肽激酶测定，在50mM Tris / HCl，pH 7.5,0.1mM的50mM Tris / HCl中，含有0.5μgLRRK2激酶（纯度约10％，终浓度为8 nM）的总体积为40μL。 EGTA，10mM MgCl2,20μMN含，0.1μM[γ-32P] ATP（500cpm / pmol）和指定浓度的抑制剂溶解在DMSO中。在30℃温育15分钟后，通过将35μL反应混合物点在P81磷酸纤维素纸上并浸入50mM磷酸中终止反应。广泛洗涤样品，通过切伦科夫计数定量[γ-32P] ATP向Nictide中的掺入。使用GraphPad Prism使用非线性回归分析计算IC 50值。

[细胞实验]

将细胞（每孔104个细胞）一式三份接种到96孔组织培养板中。在存在LRRK2-IN-1的情况下，用DMSO作为载体，在0,0.31,0.63,1,2和5,10和20μM下培养细胞。处理后48小时，向每个孔中加入10μLTACSMTT试剂，并将细胞在37℃温育直至细胞中可见深色结晶沉淀。然后将100μL在DMSO中的266mM NH 4 OH加入孔中并以低速放置在平板振荡器上1分钟。摇动后，将平板在光照下孵育10分钟，并使用酶标仪读取每个孔的OD550。将结果平均并计算为DMSO（媒介物）对照的百分比+/-平均值的标准误差。

[动物实验]

将LRRK2-IN-1溶解于Captisol中，并通过腹膜内注射给予野生型雄性C57BL / 6小鼠，剂量为100mg / kg。对照小鼠注射等体积的Captisol。在1小时和2小时的时间点，通过颈椎脱位对小鼠进行熄灭，并快速解剖肾脏和脑组织并在液氮中快速冷冻。

[参考文献]

[1]. Hermanson SB, et al. Screening for Novel LRRK2 Inhibitors Using a High-Throughput TR-FRET Cellular Assay for LRRK2 Ser935 Phosphorylation.PLoS One. 2012;7(8):e43580. Epub 2012 Aug 28.

[2]. Deng, Xianming., et al. Characterization of a selective inhibitor of the Parkinson's disease kinase LRRK2. Nature Chemical Biology (2011), 7(4), 203-205.

[3]. Koshibu K, et al. Alternative to LRRK2-IN-1 for Pharmacological Studies of Parkinson's Disease. Pharmacology. 2015;96(5-6):240-7.

[4]. Weygant N, et al. Small molecule kinase inhibitor LRRK2-IN-1 demonstrates potent activity against colorectal and pancreatic cancer through inhibition of doublecortin-like kinase 1. Mol Cancer. 2014 May 6;13:103.

[相关活性小分子]

IKK-16,选择性IKK抑制剂 | MLI-2 | PF-06447475 | GNE-7915 | 5-(2-氟-4-吡啶基)-2-(苯基甲氧基)-N-3-吡啶基苯甲酰胺 | GNE-9605 | CZC-54252 | GNE0877 | [4-[[5-氯-4-(甲基氨基)-2-嘧啶基]氨基]-3-甲氧基苯基]-4-吗啉基甲酮 | JH-II-127 | CZC-25146

物理化学性质

[ 密度 ]:
1.3±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
787.8±70.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₃₁H₃₈N₈O₃

[ 分子量 ]:
570.685

[ 闪点 ]:
430.3±35.7 °C

[ 精确质量 ]:
570.306702

[ PSA ]:
100.76000

[ LogP ]:
0.36

[ 蒸汽压 ]:
0.0±2.7 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.641

[ 储存条件 ]:
2-8℃

5,11-二氢-2-[[2-甲氧基-4-[[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-哌啶基]羰基]苯基]氨基]-5,11-二甲基-6H-嘧啶并[4,5-B][1,4]苯并二氮杂卓-6-酮

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