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alpha,alpha-二甲基-4-[2-氧代-9-(3-喹啉基)-2H-[1,3]恶嗪并[5,4-c]喹啉-1(4H)-基]-苯乙腈

用途

ETP-46464 是一种有效的 mTOR 和 ATR 抑制剂,IC50 分别为 0.6 和 14 nM。

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名称

[ CAS 号 ]:
1345675-02-6

[ 中文名 ]:
alpha,alpha-二甲基-4-[2-氧代-9-(3-喹啉基)-2H-[1,3]恶嗪并[5,4-c]喹啉-1(4H)-基]-苯乙腈

[ 英文名 ]:
ETP-46464

[英文别名 ]:

QC-9266
ETP-46464
ETP46464

生物活性

[ 描述 ]:

ETP-46464 是一种有效的 mTOR 和 ATR 抑制剂,IC50 分别为 0.6 和 14 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> ATM/ATR

信号通路 >> PI3K/Akt/mTOR 信号通路 >> ATM/ATR

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

mTOR:0.6 nM (IC50)

ATR:14 nM (IC50)

ATM:545 nM (IC50)

DNA-PK:36 nM (IC50)

PI3Kα:170 nM (IC50)

[体外研究]

ETP-46464(ATRi)也抑制DNA-PK,PI3Kα和ATM,IC50分别为36 nM,170 nM和545 nM [1]。使用或不使用ETP-46464(5.0μM)和/或KU55933(10.0μM),用不同水平的顺铂(0-50μM)处理对铂敏感和抗性的卵巢癌,子宫内膜癌和宫颈癌细胞系72小时。在细胞系子集中的ETP-46464和KU55933的单药剂量响应分析显示分别具有10.0±8.7和38.3±7.6μM的宽LD50范围。基于这些研究和先前公布的磷酸化Chk1(Ser345)和磷酸化ATM(Ser1981)抑制的电离辐射暴露和用ETP-46464和KU55933的剂量反应治疗选择共处理剂量。用ETP-46464治疗显着增加顺铂在所有测试细胞系中的反应,导致活性增强52-89％并且是协同的。 ATR和ATM的联合抑制使顺铂的反应增强至与单独使用ETP-46464所观察到的水平相当的水平。这些作用与p53状态无关,并且在所有测试的妇科(GYN)癌细胞中观察到。用ETP-46464但不用KU55933治疗,不仅使这些GYN癌细胞系对顺铂敏感,而且还增强了卡铂的反应[2]。

[激酶实验]

使用多孔移液管将化合物（例如，ETP-46464）和对照抑制剂直接递送至细胞培养基（每孔100μL），终浓度为10μM。通过在500rpm下小心涡旋板使介质含量均匀化。在加入4-羟基 - 他莫昔芬（4-OHT）之前，将化合物（例如，ETP-46464）在37℃下孵育15分钟。接下来，为了诱导ATR活性，向所有孔中加入4-OHT并在37℃下孵育60分钟。最后，用多聚甲醛固定细胞并处理IF。每种化合物（例如，ETP-46464）至少在三次独立实验中进行分析[1]。

[细胞实验]

用0.25％胰蛋白酶-EDTA对细胞进行胰蛋白酶消化，并使用自动细胞计数器用0.4％锥虫蓝计数，并以每孔5000个细胞接种96孔板用于KLE，HEC1B和HELA，每孔10,000个细胞用于OVCAR3，A2780，A2780。 -CP20和SIHA。细胞附着并达到约60％融合（接种后24-48小时），取出培养基并用含有顺铂（0,0.78,1.56,3.13,6.25,12.5,25或50μM）或卡铂（0）的新鲜培养基替换。在0.15％DMSO，5μMEPR-46464,10μMKU55933，或5μMEPR-46464和10μMKU55933的组合中，1.56,3.13,6.25,12.5,25,50或100μM，并孵育72小时。所用ETP-46464和KU55933的最终浓度基于先前的证据，分别表明抑制ATR和ATM信号传导。细胞系子集中ETP-46464和KU55933的单药剂量响应分析显示出宽的LD50范围（分别为10.0±8.7和38.3±7.6μM）。类似地，用含有顺铂（0,0.78,1.56,3.13,6.25,12.5,25或50μM）的新鲜培养基在0.08％DMSO和5μMVE-821中处理细胞。使用MTS CellTiter 96 Aqueous One Solution Cell Proliferation Assay评估细胞活力。在37℃温育2小时后，使用微孔板分光光度计在490nm处测量吸光度。对每种细胞系进行三次生物学重复，其中每种实验均测定每种抑制剂/顺铂浓度一式三份[2]。

[参考文献]

[1]. Toledo LI, et al. A cell-based screen identifies ATR inhibitors with synthetic lethal properties for cancer-associated mutations. Nat Struct Mol Biol. 2011 Jun;18(6):721-7.

[2]. Teng PN, et al. Pharmacologic inhibition of ATR and ATM offers clinically important distinctions to enhancing platinum or radiation response in ovarian, endometrial, and cervical cancer cells. Gynecol Oncol. 2015 Mar;136(3):554-61.

[相关活性小分子]

物理化学性质

[ 密度 ]:
1.3±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
709.3±60.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₃₀H₂₂N₄O₂

[ 分子量 ]:
470.521

[ 闪点 ]:
382.7±32.9 °C

[ 精确质量 ]:
470.174286

[ PSA ]:
79.11000

[ LogP ]:
3.58

[ 外观性状 ]:
粉末

[ 蒸汽压 ]:
0.0±2.3 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.697

[ 储存条件 ]:
-20℃

安全信息

[ 危险品运输编码 ]:
NONH for all modes of transport

alpha,alpha-二甲基-4-[2-氧代-9-(3-喹啉基)-2H-[1,3]恶嗪并[5,4-c]喹啉-1(4H)-基]-苯乙腈

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生物活性

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