Vistusertib (AZD2014)

Vistusertib (AZD2014) 是一种ATP竞争性的 mTOR 抑制剂,IC50 为 2.81 nM。AZD2014 抑制 mTORC1 和 mTORC2 复合物。

信号通路 >> 自噬 >> 自噬

信号通路 >> PI3K/Akt/mTOR 信号通路 >> mTOR

研究领域 >> 癌症

mTOR:2.81 nM (IC50)

mTORC1

mTORC2

PI3Kα:3.766 μM (IC50)

Autophagy

Vistusertib(AZD2014)的抑制作用是针对分离的重组mTOR酶(IC50为2.81nM)以及测量mTORC1和mTORC2活性的细胞测定来测量的。在MDAMB468细胞中,Vistusertib(AZD2014)降低mTORC1底物核糖体蛋白S6(Ser235/236)的磷酸化,平均IC50值为210 nM,mTORC2底物AKT(Ser473)平均IC50值为78 nM [1] 。

Vistusertib(AZD2014)在几种异种移植物和原代外植体模型中诱导剂量依赖性肿瘤生长抑制。 Vistusertib(AZD2014)的抗肿瘤活性与mTORC1和mTORC2底物的调节有关,与其作用机制一致。在施用7.5至15mg/kg的剂量后测试Vistusertib(AZD2014)在小鼠中的药代动力学。在单剂量和AZD2014的重复给药后观察到C max和AUC的剂量依赖性增加：在该剂量范围内,C max范围为1至16μM,AUC范围为220至5,042μM·h。在给予3.75,7.5和15mg/kg AZD2014后,在携带MCF7异种移植物的SCID小鼠中评估Vistusertib(AZD2014)对mTORC1生物标志物(S6的磷酸化)和mTORC2生物标志物(AKT的磷酸化)的药效学作用。药物血浆浓度与生物标志物水平之间存在良好的关系(估计p-AKT IC50总计为0.119μM,SE为53％,估计p-S6 IC50为0.392μM,SE为28.8％[1]。

小鼠[1] MCF7实验：在雄性SCID小鼠中以0.1mL的体积皮下注射5×106个MCF7细胞，当肿瘤大小达到0.2cm 3时随机分为对照组和治疗组。将Vistusertib（AZD2014）溶解在captisol中，并稀释至最终的captisol浓度为30％（w / v）。 Vistusertib（AZD2014）通过口服强饲法（0.1mL / 10g体重）给药。对照组仅接收车辆。在研究期间每周两次记录肿瘤体积（通过卡尺测量），动物体重和状况。使用下式计算肿瘤体积（使长度为最长直径，宽度为对应的垂直直径）:(长×宽）×√（长×宽）×（π/ 6）。

[1]. Guichard SM, et al. AZD2014, an inhibitor of mTORC1 and mTORC2, is highly effective in ER+ breast cancer when administered using intermittent or continuous schedules. Mol Cancer Ther. 2015 Nov;14(11):2508-18.

雷帕霉素 | Torin 1 | MHY1485 | 沙帕色替 | AZD8055 | Dactolisib (BEZ235) | Torkinib (PP242) | LY3023414 | 9-(6-氨基-3-吡啶基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]苯并[H]-1,6-萘啶-2(1H)-酮 | 奥米利塞 | PF-04691502 | 红景天苷 | Bimiralisib | OSI-027 | PI-103