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玛伐凯泰

玛伐凯泰用途

Mavacamten 是心肌肌球蛋白的调节剂,其在牛心脏和人心脏中的 IC50 值分别为 490,711 nM。

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玛伐凯泰名称

[ CAS 号 ]:
1642288-47-8

[ 中文名 ]:
玛伐凯泰

[ 英文名 ]:
Mavacamten

[英文别名 ]:

QX45B99R3J
mavacamten

玛伐凯泰生物活性

[ 描述 ]:

Mavacamten 是心肌肌球蛋白的调节剂,其在牛心脏和人心脏中的 IC50 值分别为 490,711 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 细胞骨架 >> 肌球蛋白

研究领域 >> 心血管疾病

[ 靶点 ]

IC50: 490 nM (bovine cardiac), 711 nM (human cardiac)[1].

[体外研究]

发现Mavacamten在牛系统中的IC50值为490 nM,在人体系统中为711 nM,在兔子系统中为2140 nM,表明心肌肌球蛋白的选择性> 4倍[1]。

[体内研究]

用Mavacamten治疗可使FS从52±3％降低至38±7％。用Mavacamten治疗使FS从81±7％降低至60±13％,相当于相对减少25％。在所有测量中,FS和Mavacamten血浆浓度之间存在线性相关性,Mavacamten浓度每降低100 ng/mL,FS降低4.9％。用Mavacamten治疗在5/5受试者中消除了SAM,而SAM在仅用载体治疗的3/3受试者中持续存在。使用Mavacamten处理时,LVOT上的压力梯度下降至11.1±5.0 mmHg;而车辆治疗的猫保持稳定的LVOT压力梯度[2]。 Mavacamten通过降低心肌肌球蛋白重链的腺苷三磷酸酶活性来降低收缩性。 Mavacamten的慢性给药抑制了心肌肥大,心肌细胞混乱和心肌纤维化的发展,并减弱了在肌球蛋白重链中携带杂合人突变的小鼠的肥大和促纤维化基因表达[3]。

[动物实验]

猫[2]选择五只猫进行研究。在成像完成时，开始以0.3mg / kg / hr IV静脉输注Mavacamten（MYK-461（n = 5））。五分钟后进行聚焦超声心动图检查。 10分钟后，将Mavacamten输注速率降至0.12mg / kg / hr IV，抽取血液样品并进行超声心动图检查。如果心室功能通过目视检查保持超收缩或在正常范围内，则获得另一血样并且Mavacamten输注速率增加至0.36mg / kg / hr IV持续10分钟。五分钟后进行聚焦超声心动图检查。 10分钟后，将Mavacamten输注速率降至0.15mg / kg / hr IV，抽取血液样品并进行超声心动图检查。成像后，停止输注异丙肾上腺素。当心率恢复到基线水平时，仅对Mavacamten进行完整的超声心动图检查。然后停止研究药物，唤醒动物，拔管并移至恢复期。经过6周的清洗期后，五只猫中的三只可以返回该实验的对照组[2]。

[参考文献]

[1]. Kawas RF, et al. A small-molecule modulator of cardiac myosin acts on multiple stages of the myosin chemomechanical cycle. J Biol Chem. 2017 Oct 6;292(40):16571-16577.

[2]. Stern JA, et al. A Small Molecule Inhibitor of Sarcomere Contractility Acutely Relieves Left Ventricular Outflow Tract Obstruction in Feline Hypertrophic Cardiomyopathy. PLoS One. 2016 Dec 14;11(12):e0168407.

[3]. Green EM, et al. A small-molecule inhibitor of sarcomere contractility suppresses hypertrophic cardiomyopathy in mice. Science. 2016 Feb 5;351(6273):617-21.

[相关活性小分子]

玛伐凯泰物理化学性质

[ 密度 ]:
1.2±0.1 g/cm3

[ 分子式 ]:
C₁₅H₁₉N₃O₂

[ 分子量 ]:
273.330

[ 精确质量 ]:
273.147736

[ LogP ]:
2.65

[ 折射率 ]:
1.591

[ 储存条件 ]:
2-8℃

玛伐凯泰

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