4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉二盐酸盐

用途

盐酸吉非替尼(ZD 1839)是一种高效、选择性和口服活性EGFR酪氨酸激酶抑制剂,IC50为33 nM。盐酸吉非替尼选择性抑制EGF刺激的肿瘤细胞生长(IC50为54 nM),并阻断EGF刺激肿瘤细胞中EGFR的自磷酸化。盐酸吉非替尼还诱导自噬和细胞凋亡,可用于癌症相关研究,如肺癌和乳腺癌[1][2][5]。

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名称

[ CAS 号 ]:
184475-56-7

[ 中文名 ]:
吉非替尼二盐酸盐

[ 英文名 ]:
Gefitinib dihydrochloride

[中文别名 ]:

[英文别名 ]:

Gefitinib dihydrochloride

生物活性

[ 描述 ]:

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 细胞凋亡 >> 细胞凋亡

研究领域 >> 癌症

信号通路 >> JAK/STAT信号通路 >> EGFR

信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> EGFR

信号通路 >> 自噬 >> 自噬

[ 靶点 ]

IC50: 37 nM (Tyr1173 site, in NR6wtEGFR cells), 37 nM (Tyr992 site, in NR6wtEGFR cells)[1].

[体外研究]

盐酸吉非替尼(0.01–0.1 μM,72小时)导致受体磷酸酪氨酸负荷增加,ERK信号增加,刺激增殖和锚定非依赖性生长[2]。盐酸吉非替尼(1-2μM,72小时)显著降低EGFRvIII磷酸酪氨酸负荷,EGFRvii介导的增殖和锚定非依赖性生长[2]。盐酸吉非替尼(0.62μM,24-72小时)通过STAT6依赖的信号通路抑制IL-13诱导的RAW 264.7细胞M2样极化[3]。盐酸吉非替尼(0.62μM,72小时)抑制M2样巨噬细胞促进的侵袭和迁移[3]。盐酸吉非替尼(0-10μM,72小时)诱导非小细胞肺癌细胞系(H3255和HCC827细胞)凋亡(诱导BIM蛋白)[4]。Western Blot分析[2]细胞系：NR6wtEGFR、NR6W和NR6M浓度：1、10、100μM培养时间：5 结果：抑制EGFR酪氨酸磷酸化。细胞迁移实验[3]细胞系：LLCs细胞浓度：0.62μM孵育时间：72 结果：被抑制的M2样巨噬细胞促进LLC的侵袭和迁移。

[体内研究]

盐酸吉非替尼(口服,75 mg/kg/d,21天)抑制LLC小鼠转移模型中巨噬细胞的M2样极化[3]。盐酸吉非替尼(最初一周口服,75 mg/kg,每周连续5天每天)消除了小叶增生和癌中HER2和HER3的磷酸化,并通过MAPK和Akt发出信号,增加了脾细胞和淋巴结中MAPK活性和细胞因子的产生[5]。动物模型：LLC小鼠转移模型[3]剂量：75 mg/kg/d,连续21天。给药：口服结果：减少肺转移结节的数量,下调M2标记基因的表达以及肿瘤组织中CD206+和CD68+巨噬细胞的百分比。动物模型：BALB-NeuT转基因小鼠模型[5]剂量：最初一周为75 mg/kg,每隔一周增加15 mg/kg。每周连续5天每天一次,随后2天不治疗,重复8-9周。给药：口服给药结果：治疗小鼠的肿瘤多样性从9.6降低到0.58(83%),并减少小叶和小叶结节的数量和大小。

[参考文献]

[1]. Wakeling AE, et al. ZD1839: an orally active inhibitor of epidermal growth factor signaling with potential for cancer therapy. Cancer Res. 2002 Oct 15;62(20):5749-54.

[2]. Pedersen MW, et al. Differential response to gefitinib of cells expressing normal EGFR and the mutant EGFRvIII. Br J Cancer. 2005 Oct 17;93(8):915-23.

[3]. Muhammad Tariq, et al. Gefitinib inhibits M2-like polarization of tumor-associated macrophages in Lewis lung cancer by targeting the STAT6 signaling pathway. Acta Pharmacol Sin. 2017 Nov;38(11):1501-1511.

[4]. Mark S Cragg, et al. Gefitinib-induced killing of NSCLC cell lines expressing mutant EGFR requires BIM and can be enhanced by BH3 mimetics. PLoS Med. 2007 Oct;4(10):1681-89; discussion 1690.

[5]. Marie P Piechocki, et al. Gefitinib prevents cancer progression in mice expressing the activated rat HER2/neu. Int J Cancer. 2008 Apr 15;122(8):1722-9.