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CB-1158

CB-1158用途

CB-1158 是一种精氨酸酶抑制剂，来自专利 WO 2017075363 A1。

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CB-1158名称

[ CAS 号 ]:
2095732-06-0

[ 中文名 ]:
CB-1158

[ 英文名 ]:
CB-1158

CB-1158生物活性

[ 描述 ]:

CB-1158 是一种有效的,可口服的精氨酸酶 (arginase) 抑制剂,对重组人 arginase 1/2 的 IC50 值分别为 86 和 296 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 免疫及炎症 >> 精氨酸

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

IC50: 86 nM (Arginase 1), 296 nM (Arginase 2)[1]

[体外研究]

CB-1158是一种有效的口服生物可利用的精氨酸酶抑制剂,重组人精氨酸酶1和2的IC50分别为86和296 nM。 CB-1158抑制人粒细胞,红细胞和肝细胞裂解物中的天然精氨酸酶1(Arg1),IC50分别为178 nM,116 nM和158 nM,并阻断癌症患者血浆中的Arg1(IC50,122 nM)。 CB-1158还对人HepG2,K562细胞系和原代人肝细胞中的精氨酸酶表现出有效的抑制活性,IC50分别为32,139,210μM。 CB-1158对NOS没有影响。此外,CB-1158对鼠癌细胞系没有直接细胞毒性[1]。

[体内研究]

CB-1158(100mg/kg,po,每天两次)增加肿瘤浸润细胞毒性细胞的数量并减少小鼠中的髓样细胞。 CB-1158联合PD-L1阻断剂或吉西他滨可抑制携带CT26癌细胞的小鼠肿瘤生长[1]。

[细胞实验]

如下所述测定表达精氨酸酶的HepG2和K-562细胞系的细胞内精氨酸酶活性。在用CB-1158处理前一天，将HepG2细胞以每孔100,000个细胞接种。在CB-1158处理当天，以每孔200,000个细胞接种K-562细胞。在含有5％热灭活和透析的FBS，抗生素/抗真菌，10mM L-精氨酸，0.27mM L-赖氨酸和2mM L的SILAC RPMI-1640培养基中，用剂量滴定的CB-1158处理细胞。谷氨酰胺。 24小时后收获培养基并测定产生的尿素。含有不含细胞的培养基的孔用作背景对照。为了评估CB-1158对原代肝细胞中Arg1的影响，将冷冻的人肝细胞解冻，使其粘附在胶原包被的孔上4小时，然后在含有10mM L-鸟氨酸的SILAC-RPMI中孵育48小时，无L-精氨酸和CB-1158的剂量滴定，此时分析培养基的尿素[1]。

[动物实验]

小鼠[1]对于4T1肿瘤模型，将105个细胞原位注射到乳腺脂肪垫中;对于所有其他肿瘤模型，在右侧皮下（sc）注射106个细胞。对于所有研究，CB-1158通过口服管饲法每天两次以100mg / kg施用，从研究第1天开始（肿瘤植入后1天）。对照组每天通过强饲法接受载体（水）两次。通过数字卡尺（长×宽×宽/ 2）和体重测量的肿瘤体积每周记录三次。当肿瘤坏死或体积达到2000mm 3时，对小鼠实施安乐死。对于CT26模型，在第5,7,9,11,13和15天腹膜内（ip）注射抗PD-L1抗体（5mg / kg）。对于4T1模型，抗-CTLA-4抗体（在第2,5和8天腹膜内注射5mg / kg）;在第3,6和9天腹膜内注射抗PD-1抗体（5mg / kg）。在研究第25天收获4T1肿瘤至Fekete溶液中，目测计数肿瘤结节。对于CT26模型，在第10天和第16天给予吉西他滨50mg / kg ip，对于LLC模型，在第6天和第10天腹膜内给予60mg / kg，对于4T1模型，在第5天给予30mg / kg ip。通过这些方案，吉西他滨可以适度减少肿瘤生长并减少大多数肿瘤浸润性免疫细胞，从而可以用CB-1158评估组合活性[1]。

[参考文献]

[1]. Steggerda SM, et al. Inhibition of arginase by CB-1158 blocks myeloid cell-mediated immune suppression in the tumor microenvironment. J Immunother Cancer. 2017 Dec 19;5(1):101.

[相关活性小分子]

精氨酸酶抑制剂1 | BEC盐酸盐 | 曲札茋苷、白皮杉醇-3'-O-葡萄糖苷 | DL-正缬氨酸

CB-1158物理化学性质

[ 分子式 ]:
C₁₁H₂₂BN₃O₅

[ 分子量 ]:
287.12

[ 储存条件 ]:
2-8℃

CB-1158

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CB-1158生物活性

CB-1158物理化学性质

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