YM281

YM281是一种有效的EZH2抑制剂。YM281在G0/G1期诱导细胞凋亡和细胞周期阻滞。YM281具有体内抗肿瘤作用。YM281具有研究淋巴瘤的潜力[1]。

信号通路 >> 细胞凋亡 >> 细胞凋亡

研究领域 >> 癌症

信号通路 >> 表观遗传学 >> 组蛋白甲基转移酶

YM281(化合物V2)(0-6µM；0-48 h)通过VHL(vonHippel)降低EZH2蛋白水平和PRC2(多梳抑制复合物2)复合物−依赖林道的泛素-蛋白酶体系统[1]。YM281(0-10µM；24小时)对淋巴瘤细胞有抗癌作用[1]。YM281(0-5µM)在G0/G1期诱导细胞凋亡和细胞周期阻滞[1]。YM281(0-5µM；24小时)增加了半胱天冬酶-3和-7的活性,同时降低了原发性淋巴瘤细胞的生存能力[1]。Western Blot分析【1】细胞系：SU-DHL-2,22Rv1细胞浓度：0-6µM孵育时间：0-48 h结果：24 h内EZH2蛋白水平和H3K27me3度均呈浓度依赖性消失,对EZH1蛋白水平无显著影响,EZH2泛素化表达显著增加。细胞活力测定【1】细胞系：SU-DHL-2、SU-DHL-4、SU-DHL-6细胞浓度：0-10µM培养时间：24小时结果：诱导细胞活力几乎完全抑制。细胞周期分析【1】细胞系：SU-DHL-6细胞浓度：1、3、5µM孵育时间：24小时结果：诱导细胞周期停滞在G0/G1期,亚G1期细胞群以浓度依赖的方式大量增加。凋亡分析【1】细胞系：SU-DHL-6细胞浓度：0-5µM孵育时间：48 h结果：切割的caspase-3和PARP表达显著增加。

YM281(80100mg/kg；静脉注射；连续3周6次)具有抗肿瘤作用,并显著降低EZH2蛋白和H3K27me3的表达水平[1]。动物模型：Balb/c裸鼠(SU-DHL-6异种移植模型)[1]剂量：80mg/kg给药：静脉注射。；结果：显著抑制肿瘤体积,显著降低EZH2蛋白和H3K27me3水平。动物模型：Balb/c裸鼠(Jeko-1异种移植模型)[1]剂量：100 mg/kg给药：静脉注射。；结果：显示抗肿瘤作用,显著降低EZH2蛋白表达和H3K27me3水平。

[1]. Tu Y,et al. Design, Synthesis, and Evaluation of VHL-Based EZH2 Degraders to Enhance Therapeutic Activity against Lymphoma. J Med Chem. 2021 Jul 22;64(14):10167-10184.