FLT3-IN-15

FLT3-IN-15是一种高效的口服活性FLT3抑制剂,对FLT3和FLT3/D835Y的IC50s分别为0.87 nM和0.32 nM。FLT3-IN-15可用于研究急性髓系白血病[1]。

研究领域 >> 癌症

信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> FLT3

IC50: 0.87 nM (FLT3), 0.32 nM (FLT3/D835Y)[1]

FLT3-IN-15(化合物36)(0-100 nM)对MOLM14细胞系具有抗增殖活性【1】。FLT3-IN-15(0-1μM；72小时)对MV4-11细胞的敏感性高于K562细胞系,并且对其他癌细胞系具有良好的安全性【1】。FLT3-IN-15(0.01-1μM；4小时)强烈阻断MV4-11细胞中STAT5和Erk1/2的磷酸化[1]。细胞增殖试验细胞系：MOLM14野生型细胞、MOLM14-ITD细胞、MOLM14-ITD-D835Y细胞、MOLM14-ITD-F691L细胞【1】浓度：0-100nm孵育时间：结果：对MOLM14细胞系具有抗增殖活性,在MOLM14野生型细胞、MOLM14-ITD细胞中,GI50s分别为4.88±0.67 nM、1.85±0.06 nM、1.87±0.36 nM和3.27±0.99 nM,分别为MOLM14-ITD-D835Y细胞和MOLM14-ITD-F691L细胞。细胞增殖试验细胞系：MV4-11、K562、A549、HepG2、MDA-MB-231、HCT-116、PC3和SK-OV-3【1】浓度：0-1μM孵育时间：72小时结果：对MV4-11细胞(GI50=1 nM)的敏感性高于K562细胞系,对其他癌细胞系显示出良好的安全性。Western Blot分析细胞系：MV4-11【1】浓度：10 nM、100 nM和1μM培养时间：4小时结果：对STAT5和Erk1/2的磷酸化有强烈的阻断作用。

FLT3-IN-15(20 mg/kg；PO；每日,持续21天)可使所有小鼠的肿瘤迅速完全缓解[1]。FLT3-IN-15(2000 mg/kg；PO；单个)导致一只雌性小鼠在第6天死亡,雌性小鼠的LD50值计算为4950 mg/kg【1】。FLT3-IN-15(10μM)对hERG配体结合的抑制率为21.4%【1】。FLT3-IN-15(10 mg/kg；PO和IV；单个)的AUClast为25.0μg·min/mL,Cmax为36.5 ng/mL,口服生物利用度显著增加42.6%[1]。FLT3-IN-15在雄性ICR小鼠体内的药代动力学参数【1】。PO(10 mg/kg)IV(10 mg/kg)AUClast(μg/min/mL)25.0±11.6 58.5±57.4 AUCinf(μg/min/mL)62.1±58.6 103.4±95.3 MRT(hr)2811.3±2713.0 1257.1±1084.1 T1/2(hr)1775.7±1901.0 1099.2±945.8 CL(mL/min/kg)158.7±98.7 VSS(L/kg)127891±104764 Cmax(ng/mL)36.5±24.3 Tmax(min)390.0±366.0 Xu,24h(%)0.001±0.0 0.002±0.002 GI24h(%)0.05±0.05 0.24±0.02 F(%)42.9动物模型：BALB/c-nu/nu(注射MV4-11)[1]剂量：20 mg/kg给药：PO；每日,持续21天结果：所有小鼠的肿瘤迅速完全缓解,在给药期间没有体重减轻或任何其他毒性迹象。动物模型：雌性ICR小鼠【1】剂量：2000 mg/kg给药：PO；单一结果：造成2000 mg/kg组的一只雌性小鼠在第6天死亡,雄性小鼠和雌性小鼠的近似致死剂量(ALD)分别超过2000 mg/kg和2000 mg/kg；雌性小鼠的LD50值计算为4950 mg/kg。动物模型：雄性ICR小鼠【1】剂量：10 mg/kg给药：PO和IV；单药代动力学分析结果：AUClast为25.0μg·min/mL,Cmax为36.5 ng/mL,口服生物利用度显著提高42.6%。

[1]. Jeong P, Moon Y, Lee JH, et al. Discovery of orally active indirubin-3'-oxime derivatives as potent type 1 FLT3 inhibitors for acute myeloid leukemia. Eur J Med Chem. 2020;195:112205.