ALK-IN-22

ALK-IN-22(化合物I-24)是一种有效的ALK抑制剂,对于ALK、ALKL1196M和ALKG1202R,IC50值分别为2.3、3.7和2.9 nM。ALK-IN-22下调ALK及其下游蛋白的磷酸化。ALK-IN-22诱导细胞凋亡。ALK-IN-22可用于肿瘤研究[1]。

信号通路 >> 细胞凋亡 >> 细胞凋亡

研究领域 >> 癌症

信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> ALK

ALK-IN-22(化合物I-24)(72小时)对ALK阳性的karpas299、H2228和H3122细胞株具有抗增殖活性,IC50值分别为11、37和27 nM[1]。ALK-IN-22(化合物I-24)(0-100nm；24小时；H2228细胞)对ALK和下游信号AKT和ERK具有抑制作用[1]。ALK-IN-22(化合物I-24)(0-100nm；48小时；H2228细胞)可诱导细胞凋亡,并在G1期实现细胞周期阻滞[1]。Western Blot分析[1]细胞系：H2228细胞浓度：0、25、50和100nm孵育时间：24小时结果：下调ALK的磷酸化水平,并以剂量依赖性方式阻断ALK下游关键信号AKT、ERK及其激活形式的表达。凋亡分析[1]细胞系：H2228细胞浓度：0、25、50和100nm孵育时间：48h结果：在25 nM、50 nM和100nm浓度下,细胞凋亡率分别为14.23%、23.94%和31.70%。细胞周期分析[1]细胞系：H2228细胞浓度：0、25、50和100nm孵育时间：48小时结果：G1期细胞百分比从49.72%增加到58.51%,呈剂量依赖性。

ALK-IN-22(化合物I-24)(25-50 mg/kg；例如,每天两次,持续14天)在体内具有抗肿瘤功效[1]。ALK-IN-22(化合物I-24)(10 mg/kg；p.o.)显示Cmax和t1/2值分别为345.7 ng/mL和4.1小时[1]。ALK-IN-22(化合物I-24)(2 mg/kg；I.v.)显示CL和t1/2值分别为36.2 mL/min/kg和2.5小时[1]。动物模型：雌性BALB/c裸鼠[1]剂量：25和50mg/kg给药：灌胃；每天两次,持续14天。结果：50mg/kg的肿瘤生长抑制值达到93.5%。动物模型：SD大鼠[1]剂量：2和10 mg/kg(药代动力学分析)给药：口服和静脉注射结果：1.19参数F16 VP-16剂量(i.v.)mg/kg 10 10 Cmax(ng/mL)26952 17712 Tmax(min)5 AUCplasma(min*ng/mL)2878363 409528 T1/2(min)151 45 Vd(L/kg)0.2341 0.432 CL(L/min/kg)1.001 0.007

[1]. Thacker PS, et al. Synthesis and biological evaluation of some coumarin hybrids as selective carbonic anhydrase IX and XII inhibitors. Bioorg Chem. 2020 Nov;104:104272.