HDAC-IN-36

HDAC-IN-36(化合物23 g)是一种口服活性和有效的HDAC(组蛋白脱乙酰酶)抑制剂,IC50为11.68 nM(HDAC6)。HDAC-IN-36促进细胞凋亡、自噬并抑制迁移。HDAC-IN-36具有抗肿瘤和抗转移活性,可用于乳腺癌研究[1]。

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研究领域 >> 癌症

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HDAC6:11.68 nM (IC50)

HDAC10:13.24 nM (IC50)

HDAC3:79.17 nM (IC50)

HDAC1:86.93 nM (IC50)

HDAC2:97.32 nM (IC50)

HDAC8:378.2 nM (IC50)

HDAC4:>1000 nM (IC50)

HDAC5:>1000 nM (IC50)

HDAC7:>1000 nM (IC50)

HDAC9:>1000 nM (IC50)

HDAC11:>1000 nM (IC50)

HDAC-IN-36(化合物23 g)(0-10,24 h)在MDA-MB-231细胞中表现出良好的抗增殖活性,促进α-微管蛋白和HSP90的乙酰化[1]。HDAC-IN-36(0-10,24小时)以剂量依赖性方式诱导MDA-MB-231细胞凋亡,主要诱导线粒体依赖性凋亡[1]。HDAC-IN-36(0-10,24小时)以剂量依赖性的方式抑制MDA-MB-231细胞的迁移,增加E-cadherin的表达,并明显降低MMP-2的表达[1]。HDAC-IN-36(0-10,24小时)诱导显著的自噬,增加Beclin1、LC3II的表达,并降低SQSTM1/p62的表达【1】。细胞活力测定细胞系：MDA-MB-231细胞【1】浓度：0、2.5、5、10μM孵育时间：24小时结果：MDA-MB-231细胞具有良好的抗增殖活性,IC50为1.32±0.13μM,提高了细胞内蛋白质的乙酰化水平,促进了α-微管蛋白和HSP90的乙酰化。凋亡分析细胞系：MDA-MB-231细胞【1】浓度：0、2.5、5、10μM孵育时间：24h结果：诱导MDA-MB-231细胞凋亡呈剂量依赖性。细胞自噬测定细胞系：MDA-MB-231细胞【1】浓度：0、2.5、5、10μM孵育时间：24小时结果：诱导显著的自噬,增加LC3点状细胞的聚集。Western Blot分析细胞系：MDA-MB-231细胞【1】浓度：0、2.5、5、10μM孵育时间：24h结果：主要诱导线粒体依赖性凋亡,上调Bax表达,下调Bcl-2表达,增加caspase3、caspase8和caspase9的裂解；显著增加E-cadherin的表达,降低MMP-2的表达；增加Beclin1、LC3II的表达,降低SQSTM1/p62的表达。

HDAC-IN-36(化合物23 g)(斑马鱼肿瘤异种移植模型；0-5μg/mL,3天)显示出强大的抗肿瘤和抗转移活性,并提高体内抗肿瘤疗效[1]。HDAC-IN-36(比格犬,20毫克/千克,口服一次)显示出药代动力学参数的显著改善【1】。HDAC-IN-36在雄性比格犬体内的药代动力学参数【1】。参数23g(20 mg/kg)T1/2(h)1.24±0.21 Tmax(h)0.79±0.33 Cmax(μg/L)120.36±15.53 AUC0-t(μg/L∗h) 1275.35±70.17 AUC0-∞ (微克/升∗h) 1289.40±88.91动物模型：斑马鱼(MDA-MB-231衍生的异种移植模型,野生型AB菌株)[1]剂量：0、2.5、5μg/mL给药：3天结果：以剂量依赖性方式抑制肿瘤形成和迁移,提高体内抗肿瘤疗效。动物模型：比格犬(雌性,8-10 kg,n=4)[1]剂量：20 mg/kg(溶解0.5%羧甲基纤维素钠(CMC-Na)水溶液)给药：口服,一次(药代动力学分析)结果：药代动力学参数有显著改善,T1/2值为1.24 h。

[1]. Yao D, Li C, Jiang J, et al. Design, synthesis and biological evaluation of novel HDAC inhibitors with improved pharmacokinetic profile in breast cancer. Eur J Med Chem. 2020;205:112648.