PLK1-IN-4

PLK1-IN-4是一种有效的选择性PLK1抑制剂,IC50<0.508 nM。PLK1-IN-4对多种癌细胞系具有广泛的抗增殖活性。PLK1-IN-4在G2/M期检查点诱导有丝分裂阻滞,导致癌细胞凋亡。PLK1-IN-4可用于研究肝细胞癌[1]。

研究领域 >> 癌症

信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> Polo样激酶(PLK)

IC50:< 0.508 nM (PLK1) [1]

PLK1-IN-4(化合物31)(0-5μM；48小时)对HCC细胞具有极好的抗增殖活性【1】。PLK1-IN-4(60和100纳米；24小时)诱导HepG2和HT-29细胞异常纺锤体形成【1】。PLK1-IN-4(10-300纳米；0-48小时)通过G2/M阻滞诱导癌细胞凋亡【1】。PLK1-IN-4(0-120 nM；24小时)以剂量依赖性方式增加PLK1、组蛋白H3和NPM的磷酸化,并降低Cdc2的磷酸化[1]。细胞增殖试验细胞系：MDA-MB-231、HeLa、HCT 116、HT-29、HepG2、SMMC7721、A549、JeKo-1、K562、Karpas299、A375、DU-145和L02【1】浓度：0-5μM孵育时间：48小时结果：对肝癌细胞表现出优异的抗增殖活性,HepG2和SMMC7721细胞的IC50s分别为11.1 nM和70.9 nM。细胞周期分析细胞系：HepG2【1】浓度：10、30、60、100和300 nM孵育时间：0、12、24、36和48小时结果：通过G2/M阻滞诱导癌细胞凋亡。Western Blot分析细胞系：HepG2【1】浓度：0、10、30、60、90和120 nM孵育时间：24小时结果：PLK1、组蛋白H3和NPM的磷酸化增加,Cdc2的磷酸化降低,呈剂量依赖性。

PLK1-IN-4在人类、小鼠、狗和猴子物种中表现出低代谢稳定性,CLhep分别为74.3、330.9、61.5和196.5 mL/min/kg【1】。PLK1-IN-4(30 mg/kg；尾静脉注射；每天一次或两次,持续12天)以剂量依赖性方式抑制肿瘤生长【1】。PLK1-IN-4在雄性ICR小鼠体内的药代动力学参数【1】。IV(5 mg/kg)C0(ng/mL)1790 T1/2(h)1.47 MRT0 inf(h)0.808 MRT0-t(h)0.704 AUC0-t(ng/h/mL)767 AUC0 inf(ng/h/mL)776 CL(mL/min/kg)107动物模型：雄性nu/nu BALB/c小鼠(4-6周；注射HepG2细胞)[1]剂量：30 mg/kg给药：尾静脉注射；每日1次或2次,持续12天结果：以剂量依赖性方式抑制肿瘤生长,每日1次30 mg/kg和每日2次30 mg/kg剂量下的肿瘤生长抑制(TGI)值分别为120.0%和135.2%。动物模型：ICR小鼠【1】剂量：5mg/kg给药：IV；单次(药代动力学分析)结果：显示1.47小时的短半衰期(T1/2),中度暴露,曲线下面积(AUC0-inf)为776 ng·h/mL,稳态分布体积(Vdss)为5.21 L/kg。

[1]. Deng Z, et al. Discovery of methyl 3-((2-((1-(dimethylglycyl)-5-methoxyindolin-6-yl)amino)-5-(trifluoro-methyl) pyrimidin-4-yl)amino)thiophene-2-carboxylate as a potent and selective polo-like kinase 1 (PLK1) inhibitor for combating hepatocellular carcinoma. Eur J Med Chem. 2020;206:112697.