PDGFR-IN-1

PDGFR-IN-1(化合物7m)是一种有效的口服活性PDGFR(血小板衍生生长因子受体)抑制剂,PDGFRα和PDGFRβ的IC50值分别为2.4和0.9 nM。PDGFR-IN-1显示出强大的抗肿瘤作用和低毒性,可用于研究骨肉瘤[1]。

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IC50: 2.4 nM (PDGFRα), 0.9 nM (PDGFRβ)[1]

PDGFR-IN-1(化合物7m)(0-0.4μM,48小时)抑制骨肉瘤癌细胞(U2OS、MG63、MNNG/HOS和SAOS-2)增殖和集落形成[1]。PDGFR-IN-1(0-0.4μM,48小时)以剂量依赖性方式诱导细胞周期阻滞[1]。PDGFR-IN-1(0-1.6μM,48小时)以剂量依赖性方式诱导MNNG/HOS和MG63细胞凋亡[1]。PDGFR-IN-1(0-0.4μM,15分钟)抑制MNNG/HOS和MG63细胞中α-微管蛋白的表达【1】。PDGFR-IN-1(0-0.4μM,48小时)抑制PDGFRβ磷酸化和下游信号转导(p-STAT3、p-AKT和p-ERK)[1]。PDGFR-IN-1(0-0.4μM,48小时)通过下调FAK的表达以及细胞前缘的分布,显著抑制骨肉瘤细胞的迁移和侵袭[1]。细胞增殖试验细胞系：人骨肉瘤细胞系(U2OS、MG63、MNNG/HOS和SAOS-2)[1]浓度：0.1、0.2和0.4μM。培养时间：48小时结果：对MG63、U2OS、MNNG/HOS和SAOS-2显示出较强的抗增殖活性,IC50值分别为0.44、0.42、1.03和0.37μM。呈剂量依赖性抑制集落形成。细胞周期分析细胞系：MG63和MNNG/HOS细胞【1】浓度：0、0.1、0.2、0.4μM孵育时间：48小时结果：MNNG/HOS诱导G2/M细胞周期阻滞,MG63诱导G0/G1细胞周期阻滞,呈剂量依赖性。凋亡分析细胞系：MG63和MNNG/HOS细胞【1】浓度：0、0.4、0.8、1.6μM孵育时间：48小时结果：诱导MNNG/HOS和MG63细胞凋亡呈剂量依赖性。免疫荧光细胞系：MG63和MNNG/HOS【1】浓度：0、0.1、0.2、0.4μM孵育时间：15分钟结果：抑制MNNG/HOS和MG63细胞中α-微管蛋白的表达,抑制细胞增殖,并以浓度依赖性方式降低PDGFRβ荧光强度。Western Blot分析细胞系：MG63和MNNG/HOS【1】浓度：0、0.1、0.2、0.4μM培养时间：48小时结果：在细胞水平上有效抑制PDGFRβ磷酸化和下游信号转导(p-STAT3、p-AKT和p-ERK)。

PDGFR-IN-1(BALB/c小鼠、MNNG/HOS异种移植小鼠,15、30 mg/kg,口服,每日14天)显著抑制肿瘤生长,显示出更强的低毒抗肿瘤功效[1]。PDGFR-IN-1(C57/BL6小鼠,40、80 mg/kg,口服,每日10天)对于体内研究是安全的【1】。PDGFR-IN-1(Sprague-Dawley大鼠,20 mg/kg PO或4 mg/kg IP,一次)表现出良好的状态,具有高的最大浓度和暴露量,可接受的半衰期和良好的口服生物利用度[1]。PDGFR-IN-1在雄性Sprague-Dawley大鼠体内的药代动力学参数【1】。7m路径IP PO剂量(mg/kg)4 20 Cmax(ng/mL)78.3 75.2 t1/2(h)2.86 2.12 AUC0-∞ (纳克/毫升*小时)211.3 664.7 F(%)62.9动物模型：Sprague-Dawley大鼠(雄性,200-260克,6只大鼠,两组)[1]剂量：20毫克/千克(PO)或4毫克/千克(IP)给药：PO,IP,once(药代动力学分析)结果：显示出良好的曲线,具有高最大浓度和暴露,可接受的半衰期,以及良好的口服生物利用度。动物模型：BALB/c小鼠(18-20 g,MNNG/HOS异种移植小鼠,八组)[1]剂量：15、30 mg/kg给药：口服,每日14天结果：显著抑制肿瘤生长,显示出更强的抗肿瘤疗效,未引起体重或器官重量(心、肺、肝、脾或肾)的显著变化,强烈抑制肿瘤细胞增殖,诱导肿瘤组织凋亡。动物模型：C57/BL6小鼠【1】剂量：40、80mg/kg给药：口服,每日1次,连续10天。结果：各器官组织未见明显形态学异常。

[1]. Chen X, Liu L, Liu P, et al. Discovery of Potent and Orally Bioavailable Platelet-Derived Growth Factor Receptor (PDGFR) Inhibitors for the Treatment of Osteosarcoma. J Med Chem. 2022;65(7):5374-5391.