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3-氨基-6-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基苯基]-n-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺

用途

AZD2858 是一种有效的,可口服的 GSK-3 抑制剂,可以抑制 GSK-3α 和 GSK-3β 的活性,IC50 值分别为 0.9 和 5 nM,可用于骨折愈合的研究。

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名称

[ CAS 号 ]:
486424-20-8

[ 中文名 ]:
3-氨基-6-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基苯基]-n-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺

[ 英文名 ]:
AZD2858

[英文别名 ]:

AZD2858

生物活性

[ 描述 ]:

AZD2858 是一种有效的,可口服的 GSK-3 抑制剂,可以抑制 GSK-3α 和 GSK-3β 的活性,IC50 值分别为 0.9 和 5 nM,可用于骨折愈合的研究。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> PI3K/Akt/mTOR 信号通路 >> GSK-3

信号通路 >> 干细胞及 Wnt 通路 >> GSK-3

研究领域 >> 神经疾病

[ 靶点 ]

GSK-3α:0.9 nM (IC50)

GSK-3β:5 nM (IC50)

CDK5/p25:356 nM (IC50)

Haspin:366 nM (IC50)

CDK5/p35:387 nM (IC50)

DYRK2:491 nM (IC50)

CDK2/cyclin A:810 nM (IC50)

CDK1/cyclin B:1246 nM (IC50)

PIM3:1269 nM (IC50)

TLK2:1381 nM (IC50)

PKD2:2462 nM (IC50)

CDK2/cyclin E:3310 nM (IC50)

Aurora-A:4966 nM (IC50)

[体外研究]

AZD2858(1μM)在人成骨细胞中短时间后增加β-连环蛋白水平。 AZD2858抑制GSK-3β依赖性磷酸化,IC50为68 nM。 AZD2858(10 nM)对β-连环蛋白水平没有影响[1]。在hADSC中,AZD2858将TAZ表达和osterix表达均增加1.4倍,EC50分别为440nM和1.2μM。 AZD2858还诱导hADSC中成骨矿化的显着增加[3]。 AZD2858(AR28)表现出比一组其他激酶高70至大于6000倍的选择性,并且IC50为5nM。 AR28抑制鼠细胞中的GSK-3并指示经典Wnt /β-连环蛋白信号级联的激活。 AR28(50,10和1nM)增强具有成骨和脂肪形成潜能的间充质祖细胞的克隆形成能力。 AR28(50μM)也增强了间充质祖细胞对成骨但不是脂肪形成谱系的体外分化能力[4]。

[体内研究]

与对照组相比,AZD2858(20 mg/kg)引起骨小梁骨量的剂量依赖性增加,治疗效果最佳[2]。 AZD2858对骨折愈合有显着影响。在非手术的右股骨中,AZD2858(20 mg/kg)导致皮质BMC增加9％,皮质区域增加10％,皮质厚度增加11％[2]。 AZD2858(30μmol/ kg /天)改变骨转换的生物标志物,其中P1NP的统计学显着增加和TRAcP-5b从治疗3天后开始减少。 AZD2858在每日给药仅7天后表现出血清骨转换标志物(P1NP和TRAcP-5b)和股骨形成的显着变化[3]。 AZD2858(AR28,30mg/kg,sc)刺激具有成骨和脂肪形成潜能的间充质祖细胞的初始波的增加,并促使它们分化成BALB/c小鼠中的成骨谱系。 AR28(30 mg/kg,sc)可增强定型造血祖细胞的增殖及其向破骨细胞谱系的分化,但不能阻止骨量的整体增加[4]。

[激酶实验]

使用Z-LYTE TM激酶测定试剂盒分别在7和80μMATP存在下评估化合物对GSK-3β和细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶2（CDK2，与GSK-3β具有最接近同源性的激酶）的效力。比率法用于计算在400nm处激发供体荧光团后供体发射（445nm）与受体发射（520nm）的比率，以定量反应进程。使用KinaseProfiler Service或University of Dundee Kinase测定对AR79，AZD2858和AZ13282107的激酶选择性。在单一浓度的1或10μM的AR79，AZD2858和AZ13282107中评估超过80种不同的激酶。浓度抑制对显示活性的化合物的10点曲线构建以确定pIC50估计。此外，在一些激酶测定中，使用Cheng-Prussoff方程将这些pIC50估计值转换为结合亲和力值（pKi）以校正所用ATP的浓度[3]。

[动物实验]

使用塑料管饲管给每只大鼠口服给予载体或AZD2858。剂量体积为10mL / kg。该载体由调节至pH 3.5±0.1的去离子水组成。将制剂调节至pH 3.5±0.1。剂量分别为0,0.2,2或20 mg / kg，每日两次（TD），每日一次（OD），隔日（O / 2D）或每四天（O / 4D）给药14天。总共，该方案产生13组，每组8只动物（104只动物）。在研究开始后7天，并且在预定的最终尸检前2天，每只动物皮下注射碳酸氢盐缓冲的钙黄绿素溶液（8mg / kg，1mL / kg）[1]。

[参考文献]

[1]. Marsell R, et al. GSK-3 inhibition by an orally active small molecule increases bone mass in rats. Bone. 2012 Mar;50(3):619-27.

[2]. Sisask G, et al. Rats treated with AZD2858, a GSK3 inhibitor, heal fractures rapidly without endochondral bone formation. Bone. 2013 May;54(1):126-32.

[3]. Gilmour PS, et al. Human stem cell osteoblastogenesis mediated by novel glycogen synthase kinase 3 inhibitors induces bone formation and a unique bone turnover biomarker profile in rats. Toxicol Appl Pharmacol. 2013 Oct 15;272(2):399-407.

[4]. Gambardella A, et al. Glycogen synthase kinase-3α/β inhibition promotes in vivo amplification of endogenous mesenchymal progenitors with osteogenic and adipogenic potential and their differentiation to the osteogenic lineage. J Bone Miner Res. 2011 Apr;26(4):811-21.

[相关活性小分子]

物理化学性质

[ 密度 ]:
1.4±0.1 g/cm3

[ 分子式 ]:
C₂₁H₂₃N₇O₃S

[ 分子量 ]:
453.517

[ 精确质量 ]:
453.158295

[ PSA ]:
146.28000

[ LogP ]:
2.97

[ 折射率 ]:
1.663

[ 储存条件 ]:
-20°C

安全信息

[ 危害码 (欧洲) ]:
T+

[ 危险品运输编码 ]:
2811.0

3-氨基-6-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基苯基]-n-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺

用途

名称

生物活性

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