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LY2090314

LY2090314用途

LY2090314 是一种有效的 GSK-3 抑制剂，能够作用于 GSK-3α 和 GSK-3β，IC₅₀ 值分别为 1.5 nM 和 0.9 nM。

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LY2090314名称

[ CAS 号 ]:
603288-22-8

[ 中文名 ]:
LY2090314

[ 英文名 ]:
LY2090314

[英文别名 ]:

unii-822m3gym67
LY2090314

LY2090314生物活性

[ 描述 ]:

LY2090314 是一种有效的 GSK-3 抑制剂,抑制 GSK-3α 和 GSK-3β,IC50 值分别为 1.5 nM 和 0.9 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> PI3K/Akt/mTOR 信号通路 >> GSK-3

信号通路 >> 干细胞及 Wnt 通路 >> GSK-3

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

GSK-3β:0.9 nM (IC50)

GSK-3α:1.5 nM (IC50)

[体外研究]

LY2090314(20 nM)促进β-连环蛋白总蛋白的时间依赖性稳定以及Axin2的诱导。 LY2090314对GSK3具有高度选择性,正如其相对于大量激酶的倍数选择性所证明的。无论BRAF突变状态如何,LY2090314都在一组黑素瘤细胞系中有效诱导凋亡细胞死亡。 LY2090314诱导的细胞死亡依赖于β-连环蛋白,GSK3β敲低增加了细胞对LY2090314的敏感性。 LY2090314在抗Vemurafenib的细胞系中保持活性,并具有独立的作用机制[2]。

[体内研究]

LY2090314具有高清除率(接近肝血流量)和适度的分布容量(约1-2 L/kg),可快速消除(大鼠,狗和人的半衰期为0.4,0.7和1.8-3.4小时) , 分别)。 LY2090314通过广泛代谢迅速清除,由于代谢物胆汁排泄到粪便中而没有明显的肠道重吸收,可忽略不计的循环代谢物暴露[1]。 LY2090314(25mg/kg Q3D,iv)在体内提高Axin2基因表达,在A375异种移植黑素瘤模型中显示单一药剂活性并增强DTIC的功效[2]。

[动物实验]

将500万个A375人黑素瘤癌细胞以1：1的基质胶混合物注射到雌性6至8周龄无胸腺裸鼠的胁腹中。每天监测小鼠的可触知肿瘤。当肿瘤达到约100mm 2时，通过静脉内给药将小鼠随机分成接受LY2090314（25mg / kg Q3D）或载体（20％Captisol / 0.01N HCl）的组。每周两次记录肿瘤体积（通过卡尺测量）和动物体重。使用下式计算肿瘤体积：（a2×b）/ 2（a越小，b越大，肿瘤的尺寸越大）。对于DTIC（60mg / kg QD）的组合研究，LY2090314以2.5mg / kg Q3D给药并监测肿瘤生长。

[参考文献]

[1]. Zamek-Gliszczynski MJ, et al. Pharmacokinetics, metabolism, and excretion of the glycogen synthase kinase-3 inhibitor LY2090314 in rats, dogs, and humans: a case study in rapid clearance by extensive metabolism with low circulating metabolite exposure. Dr

[2]. Atkinson JM, et al. Activating the Wnt/β-Catenin Pathway for the Treatment of Melanoma--Application of LY2090314, a Novel Selective Inhibitor of Glycogen Synthase Kinase-3. PLoS One. 2015 Apr 27;10(4):e0125028.

[相关活性小分子]

LY2090314物理化学性质

[ 密度 ]:
1.6±0.1 g/cm3

[ 分子式 ]:
C₂₈H₂₅FN₆O₃

[ 分子量 ]:
512.535

[ 精确质量 ]:
512.197205

[ PSA ]:
95.44000

[ LogP ]:
3.43

[ 折射率 ]:
1.776

[ 储存条件 ]:
-20°C

LY2090314安全信息

[ 符号 ]:

GHS07

[ 信号词 ]:
Warning

[ 危害声明 ]:
H302

[ 警示性声明 ]:
P301 + P312 + P330

[ 危险品运输编码 ]:
NONH for all modes of transport