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4-苄基-2-(萘-1-基)-[1,2,4]噻二唑烷-3,5-二酮

用途

Tideglusib是一种不可逆的 GSK-3 抑制剂,抑制 GSK-3βWT 和GSK-3βC199A 的 IC50 分别为5 nM,60 nM。

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名称

[ CAS 号 ]:
865854-05-3

[ 中文名 ]:
4-苄基-2-(萘-1-基)-[1,2,4]噻二唑烷-3,5-二酮

[ 英文名 ]:
Tideglusib

[英文别名 ]:

Tideglusib [INN]
CS-0613
UNII-Q747Y6TT42
Tideglusib
cc-675
NP-031112

生物活性

[ 描述 ]:

Tideglusib是一种不可逆的 GSK-3 抑制剂,抑制 GSK-3βWT 和GSK-3βC199A 的 IC50 分别为5 nM,60 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> PI3K/Akt/mTOR 信号通路 >> GSK-3

信号通路 >> 干细胞及 Wnt 通路 >> GSK-3

研究领域 >> 神经疾病

[ 靶点 ]

GSK-3β(WT):5 nM (IC50)

GSK-3β(C199A):60 nM (IC50)

[体外研究]

Tideglusib(NP12)是一种小杂环噻二唑烷酮(TDZD)衍生物,是一种非竞争性的GSK-3β抑制剂,IC50值在微摩尔范围内[2]。用Tideglusib(NP031112)孵育星形胶质细胞和小胶质细胞培养物完全消除谷氨酸处理后TNF-α和COX-2表达的诱导。 NP031112的这些作用不是由细胞活力丧失引起的,因为星形胶质细胞和小神经胶质细胞24小时暴露于该TDZD不会改变细胞活力[3]。

[体内研究]

Tideglusib(NP12)处理与APPsw-tauvlw小鼠脑中Ser-9抑制性磷酸化GSK-3β的平均值增加46％相关,NP12处理小鼠中酶的无活性水平增加与在野生型同窝对照中发现的那些相当(p = 0.893)(每种处理n = 6-8)。 NP12处理导致15个月大的小鼠中推定的GSK-3β指导的位点Ser-202(CP13)和Ser-396/404(PHF-1)的磷酸化显着降低超过60％(p = 0.023和p = 0.024,分别)[2]。将Tideglusib(NP031112)(50 mg/kg)注射到大鼠海马中可显着减少红藻氨酸诱导的炎症,如使用T2加权磁共振成像和胶质细胞激活通过水肿形成所测量的,并且在受损区域具有神经保护作用。海马[3]。

[激酶实验]

将55μM的[35S] Tideglusib（207 Bq / nmol）与5μMGSK-3β在25℃下在315μL含有150mM NaCl和0.1mM EGTA的50mM Tris-HCl（pH 7.5）中孵育1小时。在添加35μL含有或不含100mM DTE的相同缓冲液后，将孵育延长另外30分钟。然后以三种不同的方式处理样品。首先，将等份的125μL每种样品与375μL的8M GdnHCl在H 2 O中混合，并在80℃下加热5分钟。将第二份125μL等分试样用H 2 O稀释至500μL，并在室温下放置5分钟。在两种情况下，之后通过Sephadex G-25凝胶过滤除去游离药物，并通过1450-MicroBeta TriLux计数器上的液体闪烁计数测定结合药物的量。最后，将每个原始样品的第三个40μL等分试样与10μL不含还原剂的变性电泳样品缓冲液混合，将35μL该混合物加载到10％聚丙烯酰胺凝胶上并进行SDS-PAGE（再次在没有的情况下）除了已经包括在相应样品中的DTE之外的还原剂，然后对干燥的凝胶进行荧光照相[1]。

[动物实验]

小鼠[2] APPsw-tauvlw小鼠组在连续3个月内从9个月和12个月开始给予Tideglusib（每个年龄n = 10-11）或载体（每个年龄n = 10-11）并使用用于随后的临床病理学分析。 Tideglusib以200mg / kg的日剂量给药。年龄和性别匹配的野生型同窝对照组（每个年龄n = 10）以类似的时间表计划单独接受载体。大鼠[3]在该研究中使用成年雄性Wistar大鼠（8-12周龄）。通过腹膜内注射氯胺酮（60mg / kg）和Domtor（5μg/ kg）麻醉大鼠（每组n≥5）并置于立体定位装置中。将KA（1μg在2.5μLPBS中）单独或与Tideglusib（2ng在2.5μLPBS中）组合注射到海马中。对相同年龄的对照动物注射载体。

[参考文献]

[1]. Domínguez JM, et al. Evidence for irreversible inhibition of glycogen synthase kinase-3β by tideglusib. J Biol Chem, 2012, 287(2), 893-90

[2]. Sereno L, et al. A novel GSK-3beta inhibitor reduces Alzheimer's pathology and rescues neuronal loss in vivo. Neurobiol Dis. 2009 Sep;35(3):359-67.

[3]. Luna-Medina R, et al. NP031112, a thiadiazolidinone compound, prevents inflammation and neurodegeneration under excitotoxic conditions: potential therapeutic role in brain disorders. J Neurosci, 2007, 27(21), 5766-5776.

[相关活性小分子]

物理化学性质

[ 密度 ]:
1.4±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
511.3±43.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₁₉H₁₄N₂O₂S

[ 分子量 ]:
334.392

[ 闪点 ]:
263.0±28.2 °C

[ 精确质量 ]:
334.077606

[ PSA ]:
72.24000

[ LogP ]:
3.28

[ 外观性状 ]:
white to beige

[ 蒸汽压 ]:
0.0±1.3 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.735

[ 储存条件 ]:
2-8°C

[ 水溶解性 ]:
DMSO: >15mg/mL

MSDS

详细MSDS(安全技术说明书)

安全信息

[ 危险品运输编码 ]:
NONH for all modes of transport