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阿拉格列汀

阿拉格列汀用途

Anagliptin 是一种高选择性的，有效的二肽酰肽酶 4 (DPP-4) 抑制剂，IC₅₀ 值为 3.8 nM，对 DPP-8/9 的选择性相对较弱，IC₅₀ 值分别为 68 和 60 nM。

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阿拉格列汀名称

[ CAS 号 ]:
739366-20-2

[ 中文名 ]:
阿拉格列汀

[ 英文名 ]:
Anagliptin

[英文别名 ]:

Anagliptin

阿拉格列汀生物活性

[ 描述 ]:

Anagliptin 是一种高选择性的,有效的二肽酰肽酶 4 (DPP-4) 抑制剂,IC50 值为 3.8 nM,对 DPP-8/9 的选择性相对较弱,IC50 值分别为 68 和 60 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 代谢酶/蛋白酶 >> 二肽基肽酶

研究领域 >> 代谢疾病

[ 靶点 ]

IC50: 3.8 nM (DPP-4), 68 nM (DPP-8), 60 nM (DPP-9)[1]

[体外研究]

Anagliptin是一种高选择性,有效的DPP-IV抑制剂,IC50为3.8 nM,对DPP-8/9的选择性较低(分别为68,60 nM)。阿格列汀在50μM时不影响CYP3A4,CYP2C19,CYP2C9,CYP1A2和CYP2D6(IC50>10μM)或CYP3A4,CYP2C8,CYP2C9和CYP1A2。盐酸阿格列汀不与hERG通道结合(E-4031,在0.1μM时抑制> 90％,使用HEK 293细胞在膜片钳中IC50>500μM)[1]。阿格列汀(1-100μM)剂量依赖性地抑制-DPP-4诱导的平滑肌细胞(SMC)增殖,并减少培养的单核细胞中TNF-α的产生[2]。

[体内研究]

阿格列汀(0.3％)改变apoE缺陷小鼠中动脉粥样硬化病变的数量和质量,并降低血浆中的DPP-4活性和总胆固醇水平,尤其是小鼠中的VLDL和LDL-C。阿格列汀还降低apoE缺陷小鼠斑块区域的α-SMA阳性区域和TNF-α阳性病变。此外,Anagliptin不会增加apoE缺陷小鼠中循环内皮祖细胞(EPCs)的数量[2]。阿格列汀(0.3％)降低低密度脂蛋白胆固醇和极低密度脂蛋白胆固醇,并降低小鼠中固醇调节元件结合蛋白-2信使核糖核酸的表达水平[3]。

[细胞实验]

为了评估培养的平滑肌细胞（SMC）对s-DPP-4的生长反应，使用细胞增殖ELISA试剂盒进行溴脱氧尿苷（BrdU）掺入测定。简而言之，将SMC以3000个细胞/孔的密度接种在具有完全培养基的96孔培养板中。在60％-70％汇合时，将SMC用或不用1,10或100μM阿格列汀预处理10分钟，最后用可溶性重组人（rh）DPP-4（5至500ng / mL）刺激20小时。然后，将BrdU溶液（10μM）加入细胞中，再培养细胞4小时。然后，将细胞干燥并固定，并用FixDenat溶液在室温下使细胞DNA变性30分钟。将与过氧化物酶缀合的大鼠抗BrdU单克隆抗体加入培养板中，并在室温下再孵育90分钟。最后，在室温下孵育15分钟之前加入四甲基联苯胺。通过酶标仪在370nm处测量吸光度[2]。

[动物实验]

小鼠[2]将雄性载脂蛋白E（apoE）缺陷小鼠和7周龄的C57BL / 6小鼠圈养在无特定病原体的屏障设施中。将小鼠保持在12小时光照/黑暗循环下，喂食标准啮齿动物饮食（22.6％蛋白质，53.8％碳水化合物，5.6％脂肪，6.6％矿物质和维生素混合物，3.3％纤维;总量，356千卡/ 100克随意饮用水。在9周龄时，apoE缺陷小鼠喂食含有阿格列汀的饮食（0.3％，Anagliptin组，n = 30）或DPP-4无抑制剂饮食（对照组n = 30）16周[2]。

[参考文献]

[1]. Kato N, et al. Discovery and pharmacological characterization of N-[2-({2-[(2S)-2-cyanopyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl}amino)-2-methylpropyl]-2-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine-6-carboxamide hydrochloride (anagliptin hydrochloride salt) as a potent and selective DPP-IV inhibitor. Bioorg Med Chem. 2011 Dec 1;19(23):7221-7.

[2]. Ervinna N, et al. Anagliptin, a DPP-4 inhibitor, suppresses proliferation of vascular smooth muscles and monocyte inflammatory reaction and attenuates atherosclerosis in male apo E-deficient mice. Endocrinology. 2013 Mar;154(3):1260-70.

[3]. Yano W, et al. Mechanism of lipid-lowering action of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, anagliptin, in low-density lipoprotein receptor-deficient mice. J Diabetes Investig. 2017 Mar;8(2):155-160.

[相关活性小分子]

阿拉格列汀物理化学性质

[ 密度 ]:
1.3±0.1 g/cm3

[ 分子式 ]:
C₁₉H₂₅N₇O₂

[ 分子量 ]:
383.448

[ 精确质量 ]:
383.206970

[ PSA ]:
118.91000

[ LogP ]:
-0.34

[ 折射率 ]:
1.661

[ 储存条件 ]:
2-8℃

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