AZD7986

AZD7986 是一个二肽基肽酶 1 (DPP1) 抑制剂,在人,小鼠,大鼠,狗和兔中的 pIC50 值分别为 6.85, 7.6, 7.7, 7.8 和 7.8。

信号通路 >> 代谢酶/蛋白酶 >> 二肽基肽酶

研究领域 >> 炎症/免疫

pIC50: 6.85 (human DPP1), 7.6 (mouse DPP1), 7.7 (rat DPP1), 7.8 (dog DPP1), 7.8 (rabbit DPP1)[1]

细胞试验结果表明,AZD7986是一种二肽基肽酶1(DPP1)抑制剂,人,小鼠,大鼠,狗和兔的pIC50分别为6.85,7.6,7.7,7.8和7.8。 AZD7986在丙醛反应性测定中稳定,半衰期超过50小时。在AZD7986(38pM至10μM)存在下分化后,观察到DPP1以及所有三种NSP,NE,Pr3和CatG的细胞裂解酶活性的浓度依赖性降低。 AZD7986以浓度依赖性方式抑制所有三种NSP的活化,所有三种NSP的pIC50值约为7。活性的降低几乎完成,NE,Pr3和CatG活性在10μMAZD7986时降低至对照的4％至10％[1]。

AZD7986在血浆中显示出良好的稳定性,半衰期> 10小时。 AZD7986在体内以剂量依赖的方式抑制骨髓细胞裂解物中NE和Pr3的活化,但不抑制CatG的活化[1]。

使用原代骨髓衍生的CD34 +嗜中性粒细胞祖细胞在体外评估嗜中性粒细胞丝氨酸蛋白酶（NSP）的活化。将细胞在补充有rhSCF和rhIL-3的培养基中培养7天，然后在G-CSF和不同浓度的AZD7986（38pM至10μM）存在下再培养7天。收获并用10％Triton X-100缓冲液裂解后，将细胞裂解液保持在-20℃直至NSP活性分析[1]。

使用表达DPP1的单核细胞U937细胞系研究细胞效力。简言之，将在RPMI中生长的细胞以每孔5×10 5个细胞/ mL的密度接种在384孔聚丙烯v-底板上。向其中加入10μL的AZD7986,37℃，60分钟，然后加入350μM的Gly-Phe-AFC。使用多标记板读数器读取孔荧光。分析数据以计算pIC50值[1]。

大鼠用于体内研究。幼稚大鼠每天两次口服给予AZD7986，剂量为0.2,2和20mg / kg /天，持续8天。通过使用商业合成肽底物的中性粒细胞丝氨酸蛋白酶（NSPs）活性分析的移植物抽取骨髓[1]。

[1]. Doyle K, et al. Discovery of Second Generation Reversible Covalent DPP1 Inhibitors Leading to an Oxazepane Amidoacetonitrile Based Clinical Candidate (AZD7986). J Med Chem. 2016 Oct 27;59(20):9457-9472.

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