8α-巴豆酰氧基硬毛钩藤内酯 13-O-乙酸酯

8α-Tigloyloxyhirutinolide 13-O-乙酸酯是一种有效的口服活性STAT3抑制剂。8α-Tiglyloxyhirutinolide 13-O-乙酸酯诱导TNBC细胞早期氧化应激和焦下垂,以及晚期DNA损伤、细胞周期停滞和凋亡。8α-钛酰氧基海苏丁内酯13-O-乙酸酯抑制体外肿瘤细胞生长和体内肿瘤生长[1][2]。

信号通路 >> 细胞凋亡 >> Bcl-2家族

信号通路 >> 干细胞及 Wnt 通路 >> STAT

信号通路 >> 细胞凋亡 >> 细胞凋亡

研究领域 >> 癌症

信号通路 >> JAK/STAT信号通路 >> STAT

信号通路 >> 细胞凋亡 >> c-Myc的

STAT3

Bcl-2

Bcl-xL

Mcl-1

8α-钛酰氧基海苏丁内酯13-O-乙酸盐(R001)(0-30μM,72小时)剂量依赖性地抑制人类癌细胞系的活细胞数量[1]。 8α-钛酰氧基海苏丁内酯13-O-乙酸盐(0-10μM,0-24小时)仅在 TNBC公司细胞中诱导早期细胞焦亡和晚期 脱氧核糖核酸损伤、细胞周期停滞和细胞凋亡[1]。 8α-钛酰氧基海苏丁内酯13-O-乙酸盐(0-20μM,0-48小时)促进三阴性乳腺癌细胞中 放射性同位素的诱导[1]。 细胞增殖测定[1]细胞系：多个人类癌细胞系、正常人类乳腺上皮细胞和正常人类脑微血管内皮细胞(HBMEC)浓度：0、1、2.5、5、10、20、30μM培养时间：72小时结果：剂量依赖性地抑制了人癌细胞系MDA-MB-468、MDA-MB-231、Panc-1、A549、DU145、HCC1937、,和MDA-MB-436细胞,IC50值分别为2.3、4.4、4.3、5.2、5.8、6.3和7.1µM,而对正常人乳腺上皮细胞MCF-10A或HBMEC的影响要弱得多,IC50分别为23.9或14.2µM。Western印迹分析[1]细胞系：NIH3T3/v-Src成纤维细胞、MDA-MB-231、MDA-MB-468或MCF-10A细胞浓度：0、2、5、10、20μM培养时间：30 分钟,3小时,24 h结果：抑制STAT3:STAT3 DNA结合活性,IC50为5 微米。显示了STAT3-Tyr磷酸化的时间和剂量依赖性抑制,而磷酸-Ser-STAT3(pS727-STAT3)、pY1068EGFR和pY-Jak2在很大程度上不受影响。降低了MDA-MB-468和MDA-MB-231细胞中STAT3下游靶基因的表达,包括c-Myc、Mcl-1、Bcl-2、Bcl-xL和血管内皮生长因子(VEGF)。细胞凋亡分析[1]细胞系：三阴性乳腺癌(TNBC),MDA-MB-231和MDA-MB-468细胞,或正常人乳腺上皮细胞,MCF-10A浓度：0、2.5、5或10 µM培养时间：6或24 h结果：在6 h、 而56.2%的广泛细胞死亡发生在晚些时候(24 h) 在24-48小时时,多(ADP核糖)聚合酶(PARP)和半胱天冬酶3断裂。

8α口服灌胃,每周 5.次,持续 75天) 抑制小鼠肿瘤生长[1]。 动物模型：5周龄雌性无胸腺裸鼠(在右侧腹皮下注射MDA-MB-468细胞 μL PBS)剂量：5 mg/kg给药：每天口服,每周5次,持续75天。结果：抑制小鼠MDA-MB-468异种移植物生长,降低pY705-STAT3、G6PD、TrxR1和GSH水平。

[1]. Zhu Y, et al. Natural product preferentially targets redox and metabolic adaptations and aberrantly active STAT3 to inhibit breast tumor growth in vivo. Cell Death Dis. 2022 Dec 6;13(12):1022.  

[2]. A Bardón, et al. Glaucolides and related sesquiterpene lactones fromVernonia nudiflora and Chrysolaena propinqua. Phytochemistry, 1992, 31(2):609-613.