MK0731

MK0731用途

MK-0731是一种选择性、非竞争性和变构驱动蛋白纺锤体蛋白(KSP)抑制剂,IC50为2.2nM,pKa为7.6。MK-0731对其他驱动蛋白的选择性大于20000倍。MK-0731在肿瘤中诱导有丝分裂阻滞并诱导细胞凋亡。MK-0731具有显著的抗肿瘤功效[1][2]。

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MK0731名称

[ CAS 号 ]:
845256-65-7

[ 中文名 ]:
(2S)-4-(2,5-二氟苯基)-N-[(3R,4S)-3-氟-1-甲基-4-哌啶基]-2,5-二氢-2-羟基甲基-N-甲基-2-苯基-1H-吡咯-1-羧胺

[ 英文名 ]:
MK0731

[英文别名 ]:

ALR-3456,MK-0731
MK0731
MFCD11977272

MK0731生物活性

[ 描述 ]:

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 细胞凋亡 >> 细胞凋亡

研究领域 >> 癌症

信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> 驱动蛋白

信号通路 >> 细胞骨架 >> 驱动蛋白

[ 靶点 ]

KSP:2.2 nM (IC50)

[体外研究]

MK-0731(0.415-300 nM；48小时) 诱导第278页细胞凋亡,第50周为 2.7nM[1]MK-0731型对结合人视网膜电图通道的亲和力很小 (IC50=20.5μM)[1]MK-0731型能够在细胞中诱导有丝分裂阻滞,国际50为 19nM[1]凋亡分析[1]细胞系：A2780细胞浓度：0.415-300 nM培养时间：48小时结果：诱导凋亡,EC50为2.7 nM。

[体内研究]

MK-0731(40 mg/kg/天; 皮下注射; 持续 11天) 抑制高度过表达 P糖蛋白的 KB-v公司肿瘤的生长,而紫杉醇 (HY-B0015)没有作用[1]。 MK-0731(2.5、5、10、20、40 mg/kg/天; 微型泵) 在第278页异种移植小鼠的肿瘤暴露和有丝分裂停滞方面表现出与剂量成比例的增加[1]。 MK-0731(1 mg/kg/天; 静脉给药) 对于大鼠的时间1/2为 1.小时,氯为 66 mL/min•kg,Vss 3 L/kg[1]MK-0731的药代动力学参数[1]。大鼠iv(1 mg/kg)狗iv(0.4 mg/kg)恒河猴iv(0.4 g/kg)T1/2(h)1 2 1 CL(mL/min/kg)66.7 15.1 23.1 Vss(L/kg)3.0 1.6 2.3动物模型：双侧异种移植KB-3-1和KB-v-1细胞的小鼠[1]剂量：40 mpk给药：SC；qd×1；结果：抑制高表达Pgp的KB-v肿瘤的生长,而紫杉醇(20mpk；qd×5)没有作用。

[参考文献]

[1]. Christopher D Cox, et al. Kinesin spindle protein (KSP) inhibitors. 9. Discovery of (2S)-4-(2,5-difluorophenyl)-n-[(3R,4S)-3-fluoro-1-methylpiperidin-4-yl]-2-(hydroxymethyl)-N-methyl-2-phenyl-2,5-dihydro-1H-pyrrole-1-carboxamide (MK-0731) for the treatment of taxane-refractory cancer. J Med Chem. 2008 Jul 24;51(14):4239-52.

[2]. Kyle Holen, et al. A phase I trial of MK-0731, a kinesin spindle protein (KSP) inhibitor, in patients with solid tumors. Invest New Drugs. 2012 Jun;30(3):1088-95.

MK0731物理化学性质

[ 密度 ]:
1.3±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
590.5±50.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₂₅H₂₈F₃N₃O₂

[ 分子量 ]:
459.504

[ 闪点 ]:
310.9±30.1 °C

[ 精确质量 ]:
459.213348

[ PSA ]:
47.02000

[ LogP ]:
3.61

[ 蒸汽压 ]:
0.0±1.7 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.615

MK0731

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