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安塞曲匹

安塞曲匹用途

Anacetrapib 是一种有效的 CETP 抑制剂,作用于 rhCETP 和 C13S CETP 突变型,IC50 分别为 7.9±2.5 nM 和 11.8±1.9 nM。

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安塞曲匹名称

[ CAS 号 ]:
875446-37-0

[ 中文名 ]:
安塞曲匹

[ 英文名 ]:
Anacetrapib

[英文别名 ]:

Anacetrapib
MK-0859
UNII-P7T269PR6S

安塞曲匹生物活性

[ 描述 ]:

Anacetrapib 是一种有效的 CETP 抑制剂,作用于 rhCETP 和 C13S CETP 突变型,IC50 分别为 7.9±2.5 nM 和 11.8±1.9 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 代谢酶/蛋白酶 >> CETP

研究领域 >> 心血管疾病

[ 靶点 ]

IC50: 7.9±2.5 nM (rhCETP), 11.8±1.9 nM (CETPC13S)[1]

[体外研究]

Anacetrapib剂量依赖性地显着降低CE从HDL3向HDL2的转移(对于等于和高于0.1μM的浓度,P <0.001)。过量的Anacetrapib(25μM)分别使[14C] Torcetrapib(0.25μM)与固定化rhCETP结合的量减少82％和60％。在所有测试浓度(0.1,1,3和10μM)下,Anacetrapib使β-HDL的形成减少超过46％(P <0.001)[1]。 Anacetrapib(ANA)对PCSK9启动子活性的显着降低在3μM浓度(-22％,p <0.01)下检测到,并且在10μM时进一步降低至对照的68％。同样地,Anacetrapib以3μM浓度降低B11细胞的荧光素酶活性,并且在10μM时达到对照的最大降低38％。在10μM浓度下,Anacetrapib将PCSK9 mRNA水平降低至对照的60％,LDLR mRNA水平降低至对照的67％[2]。

[体内研究]

在注射[3H]胆固醇标记的巨噬细胞(第0天)之前,仓鼠给予Anacetrapib 7天。 Anacetrapib治疗导致第0天HDL-C水平显着增加。在第3天,HDL部分的[3H]胆固醇放射性从Anacetrapib的对照值显着增加[1]。与载体对照相比,Anacetrapib(ANA)治疗适度提高血清总血清胆固醇水平~10％(p <0.05)并使血清LDL-C增加26％(p <0.05)[2]。在静脉内剂量为0.5mg/kg后,全身血浆清除率,稳态分布容积和终末半衰期的平均值分别为2.3mL/min/kg,1.1L/kg和12h。口服给药5mg/kg后,Anacetrapib的生物利用度为38％。暴露量(AUC)以小于剂量比例的方式从5 mg/kg的23μM•h增加至500 mg/kg的362μM•h。在此剂量范围内,峰值血浆水平(Cmax)范围为5至26μM,达到峰值血浆水平(Tmax)的时间范围为3至4.5小时[3]。

[激酶实验]

使用闪烁亲近测定试剂盒测量Dalcetrapib，Torcetrapib和Anacetrapib降低rhCETP和C13S CETP从HDL向LDL的CE转移的抑制效力（IC50）。简言之，将[3H] CE标记的HDL供体颗粒在纯化的CETP蛋白（终浓度0.5μg/ mL）和生物素化的LDL受体颗粒的存在下于37℃温育3小时。随后，加入含有液体闪烁混合物选择性结合生物素化LDL的链霉抗生物素蛋白偶联的聚乙烯基甲苯珠，并通过β计数[1]测量转移至LDL的[3H] CE分子的量。

[细胞实验]

在处理之前，通过不同浓度的CETP抑制剂（例如Anacetrapib）将细胞接种在96孔板中过夜24小时。使用CellTiter-Glo发光细胞活力测定试剂盒测量细胞活力。在每个实验条件下评估四个孔[2]。

[动物实验]

小鼠[2]在受控温度（72°F）和照明（12小时光照/黑暗循环）下饲养8周龄雄性C57BL / 6J小鼠（4只动物/笼）。动物可以自由饮用高压灭菌的水和食物。在第一次体内研究中，在7天的适应期后，给小鼠喂食含有35％卡路里的脂肪和1.25％胆固醇的高脂肪高胆固醇饮食（HFHC），持续两周。然后将小鼠分成两组（每组n = 8），并通过口服强饲法给予每日50mg / kg的Anacetrapib剂量。对照组接受载体（0.5％甲基纤维素）。药物治疗持续7天。在第二次体内研究中，喂食正常饲料的小鼠用Anacetrapib（50mg / kg，n = 8）或载体（n = 8）处理10天。在药物治疗之前和之后禁食4小时后收集血清样品。最后一次给药后，处死所有动物以收集血清和肝组织。立即取出肝脏，切成小块，并储存在-80°C，用于RNA和蛋白质分离以及胆固醇测量。大鼠[3]体重为280至330g的成年雄性Sprague-Dawley大鼠在研究前禁食过夜。在给药后4小时允许动物接触食物，但随意提供水。对于静脉内施用，四只大鼠通过先前植入股静脉的导管通过推注注射接受一剂Anacetrapib（剂量体积2.5mL / kg），然后进行300μL盐水冲洗。将Anacetrapib的静脉内剂量配制在聚乙二醇300-水（7：3，v / v）中，浓度为0.2mg / mL。对于口服给药，四只大鼠通过口服强饲法接受剂量（给药体积2mL / kg）。这些5,50,100和500mg / kg的口服剂量分别以2.5,25,50和250mg / mL的浓度配制在Imwitor 742-Tween 80（1：1，w / w）中。在以下时间点将血液样品（0.3mL）收集到含EDTA的管中：给药前和0.083（仅静脉内），给药后0.25,0.5,1,2,4,6,8,24和48小时。将血液样品储存在冰上，通过离心制备血浆。将血浆转移至96孔板中并在-70℃下储存直至分析。

[参考文献]

[1]. Niesor EJ, et al. Modulating cholesteryl ester transfer protein activity maintains efficient pre-β-HDL formation and increases reverse cholesterol transport. J Lipid Res. 2010, 51(12), 3443-3454.

[2]. Dong B, et al. CETP inhibitors downregulate hepatic LDL receptor and PCSK9 expression in vitro and in vivo through a SREBP2 dependent mechanism. Atherosclerosis. 2014 Aug;235(2):449-62.

[3]. Tan EY, et al. Pharmacokinetics, metabolism, and excretion of anacetrapib, a novel inhibitor of the cholesteryl ester transfer protein, in rats and rhesus monkeys. Drug Metab Dispos. 2010, 38(3), 459-473.

[相关活性小分子]

CETP抑制剂 | 托彻普 | Evacetrapib

安塞曲匹物理化学性质

[ 密度 ]:
1.3±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
555.3±50.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₃₀H₂₅F₁₀NO₃

[ 分子量 ]:
637.508

[ 闪点 ]:
289.6±30.1 °C

[ 精确质量 ]:
637.167480

[ PSA ]:
38.77000

[ LogP ]:
8.81

[ 蒸汽压 ]:
0.0±1.5 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.494

[ 储存条件 ]:
-20°C

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安塞曲匹合成路线

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