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2-环戊基-4-(5-苯基-1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-3-基)苯甲酸

用途

GSK 650394 是一种新颖的 SGK 抑制剂,在SPA实验中,对 SGK1 和 SGK2 的IC50 分别为 62 nM 和 103 nM。

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名称

[ CAS 号 ]:
890842-28-1

[ 中文名 ]:
2-环戊基-4-(5-苯基-1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-3-基)苯甲酸

[ 英文名 ]:
GSK 650394

[英文别名 ]:

hms2043a20
GSK 650394

生物活性

[ 描述 ]:

GSK 650394 是一种新颖的 SGK 抑制剂,在SPA实验中,对 SGK1 和 SGK2 的IC50 分别为 62 nM 和 103 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 代谢酶/蛋白酶 >> SGK

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

IC50: 62 nM (SGK1), 103 nM (SGK2)

[体外研究]

GSK650394相对无毒,在M1细胞中LC50值为41μM(活性IC50的68倍),在HeLa细胞中LC50大于100μM。 GSK650394在SCC测定中抑制SGK1介导的上皮转运,IC50为0.6μM。 GSK650394抑制LNCaP细胞的生长,IC50约为1μM[1]。 GSK650394A在3μM时抑制胰岛素诱导的PKB-Ser473磷酸化,并且基本上在10μM时消除该响应。 GSK650394A(1-10μM)不会改变激素剥夺细胞中PRAS40-Ser246的磷酸化或阻止胰岛素诱导的这种残基的磷酸化[2]。

[体内研究]

GSK650394(1,10和30μM,10μL/大鼠,鞘内)剂量依赖性地在CFA施用后1天剂量依赖性地预防CFA诱导的疼痛行为和相关的SGK1磷酸化,GluR1运输和蛋白质-蛋白质相互作用[3]。 GSK650394浓度为10,30和100 nM(10μL),但不是载体溶液(分别为SNL 3D + Veh和SNL 7D + Veh),剂量依赖性地增加同侧后爪在1-3的撤回潜伏期和术后第3天和第7天注射后1-5小时(分别为SNL 3D + GSK和SNL 7D + GSK)。 GSK650394(从术后第0天到第6天; 100nM,10μL,它)施用在SNL动物的术后第3,5和7天减轻SNL诱导的异常性疼痛[4]。

[细胞实验]

使用Cell Proliferation Kit（XTT）按照制造商的说明评估GSK650394对M-1和HeLa细胞的毒性。简而言之，将10,000个HeLa或M-1细胞/孔接种到96孔板中的100μL适当的维持培养基中。 48小时后，除去培养基并用含有2mM L-谷氨酰胺和1％抗生素 - 抗真菌剂的Earle盐的100μLEMEM替换过夜。 M-1细胞还补充有1μg/ mL胰岛素，6.25μg/ mL亚硒酸钠和6.25μg/ mL转铁蛋白。 24小时后，除去培养基并用单独的100μL培养基或含有递增浓度的GSK650394的培养基替换。对于HeLa细胞，在4小时后加入50μL活化的XTT溶液。对于M-1细胞，在24小时后加入50μL活化的XTT溶液。孵育2小时后，使用SpectraMAX PLUS分光光度计在490nm处测量吸光度，并使用GraphPad Prism 3软件分析数据以获得IC 50值。

[动物实验]

简而言之，在异氟烷麻醉下麻醉大鼠（诱导5％，在氧气中维持2％）。制作切口，小心地分离左L5脊神经并用距背根神经节远端2-5mm的6-0丝线缝合。 GSK650394（10,30和100nM，10μL）通过推注3或7天或通过每日注射施用后脊髓神经结扎7天（第0-6天）。分配体积与测试药剂相同的载体溶液作为对照。

[参考文献]

[1]. Sherk AB, et al. Development of a small-molecule serum- and glucocorticoid-regulated kinase-1 antagonist and its evaluation as a prostate cancer therapeutic. Cancer Res. 2008 Sep 15;68(18):7475-83.

[2]. Mansley MK, et al. Effects of nominally selective inhibitors of the kinases PI3K, SGK1 and PKB on the insulin-dependent control of epithelial Na+ absorption. Br J Pharmacol. 2010 Oct;161(3):571-88.

[3]. Peng HY, et al. Spinal SGK1/GRASP-1/Rab4 is involved in complete Freund's adjuvant-induced inflammatory pain via regulating dorsal horn GluR1-containing AMPA receptor trafficking in rats. Pain. 2012 Dec;153(12):2380-92.

[4]. Peng HY, et al. Spinal serum-inducible and glucocorticoid-inducible kinase 1 mediates neuropathic pain via kalirin and downstream PSD-95-dependent NR2B phosphorylation in rats. J Neurosci. 2013 Mar 20;33(12):5227-40.

[相关活性小分子]

EMD638683 | SGK1-IN-1