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2-((2R,6S)-rel-2,6-二甲基吗啉基)-N-(5-(6-吗啉基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-9H-噻吨-2-基)乙酰胺

用途

KU-60019 是一种 ATM 激酶特异性的抑制剂,IC50 为 6.3 nM。

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名称

[ CAS 号 ]:
925701-46-8

[ 中文名 ]:
KU-60019

[ 英文名 ]:
KU 60019

[英文别名 ]:

生物活性

[ 描述 ]:

KU-60019 是一种 ATM 激酶特异性的抑制剂,IC50 为 6.3 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> ATM/ATR

信号通路 >> PI3K/Akt/mTOR 信号通路 >> ATM/ATR

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

ATM:6.3 nM (IC50)

DNA-PKcs:1.7 μM (IC50)

[体外研究]

KU-60019是KU-55933的改进型模拟物。 KU-55933在体外具有13nM的IC50和2.2nM的Ki,并且使用一组60种蛋白激酶对ATM激酶具有高度特异性。 KU-60019是ATM激酶的改良抑制剂,IC50为6.3 nM,约为KU-55933的一半。 DNA-PKcs和ATR的IC50值分别为1.7和>10μM,几乎比ATM高270和1600倍。 KU-60019在阻断辐射诱导的人脑胶质瘤细胞中关键ATM靶标的磷酸化方面比KU-55933高10倍。在人U87神经胶质瘤细胞中,KU-55933在10μM时完全抑制p53(S15)的磷酸化,但在3μM时不完全抑制,而γ-H2AX水平在照射后1小时仅在10μM时部分降低。相比之下,3μMKU-60019完全抑制p53磷酸化,并在1μM时部分抑制[1]。

[体内研究]

尽管PTEN缺陷型对照肿瘤在PTEN野生型对照之前达到4倍大小,但KU-60019处理的PTEN缺陷肿瘤显示出统计学上显着的生长减缓。这种生长抑制在KU-60019给药后(第1-5天)实验开始时(第5-12天)尤为明显[2]。

[细胞实验]

细胞生长由AlamarBlue测定。将U1242细胞连续稀释，使其附着6小时，然后以3μM暴露于KU-60019。在接种后第1,3和5天，将AlamarBlue加入培养基中至建议的最终浓度。将平板在37℃温育1小时，并在FluoroCount平板读数器上测定荧光（激发530nm，发射590nm），并将值作为细胞生长的量度[1]。

[动物实验]

将小鼠[2]细胞（3×107）植入雄性Fox Chase严重联合免疫缺陷（SCID）小鼠中。当肿瘤体积达到100mm 3时开始施用多西环素，并且每48小时进行多西环素直至从实验中移除动物。在PTEN诱导后48小时，给动物连续5天施用KU-60019（100mg / kg）并测量直至它们达到400mm 3的目标体积。使用卡尺每3天测量肿瘤体积和体重。

[参考文献]

[1]. Golding SE, et al. Improved ATM kinase inhibitor KU-60019 radiosensitizes glioma cells, compromises insulin, AKT and ERK prosurvival signaling, and inhibits migration and invasion. Mol Cancer Ther. 2009 Oct;8(10):2894-902.

[2]. McCabe N, et al. Mechanistic Rationale to Target PTEN-Deficient Tumor Cells with Inhibitors of the DNA Damage Response Kinase ATM. Cancer Res. 2015 Jun 1;75(11):2159-65.

[相关活性小分子]

渥曼青霉素 | Ceralasertib | Berzosertib (VE-822) | 2-吗啉-4-基-6-噻蒽-1-基吡喃-4-酮 | VE-821 | AZD0156 | 4-[4-[(3R)-3-甲基-4-吗啉基]-6-[1-(甲基磺酰基)环丙基]-2-嘧啶基]-1H-吲哚 | AZD1390 | 1-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-3-(2-吡啶基)-1H-1,2,4-三唑-5-胺 | CGK733 | alpha,alpha-二甲基-4-[2-氧代-9-(3-喹啉基)-2H-[1,3]恶嗪并[5,4-c]喹啉-1(4H)-基]-苯乙腈 | KU 59403

物理化学性质

[ 密度 ]:
1.3±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
786.6±60.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₃₀H₃₃N₃O₅S

[ 分子量 ]:
547.665

[ 闪点 ]:
429.5±32.9 °C

[ 精确质量 ]:
547.214111

[ PSA ]:
109.55000

[ LogP ]:
5.90

[ 蒸汽压 ]:
0.0±2.7 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.645

[ 储存条件 ]:
-20°C，干燥密封

2-((2R,6S)-rel-2,6-二甲基吗啉基)-N-(5-(6-吗啉基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-9H-噻吨-2-基)乙酰胺

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