利格列汀

Linagliptin 是一种有效,选择性的 DPP-4 抑制剂,IC50 值为 1 nM。

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IC50: 1 nM (DPP-4)

利格列汀在几个独立实验中体外抑制DPP-4活性,IC50值为0.4,0.5,0.9和1.1nM(平均IC50,约1nM)。利格列汀抑制FAP的IC50为89 nM(相对于DPP-4的选择性约为90倍)[2]。

在雄性Wistar大鼠,Beagle犬和恒河猴中,黄嘌呤linagliptin被证明是一种高效,持久且有效的DPP-4抑制剂,口服1 mg后对所有3种物质的抑制作用> 7 h> 70％ /公斤。在口服葡萄糖耐量试验前45分钟单独口服利格列汀至db/db小鼠,剂量依赖性地降低血浆葡萄糖偏移,从0.1mg/kg(15％抑制)至1mg/kg(66％抑制)[ 1]。利格列汀(3和10mg/kg)在给药30分钟内剂量依赖性地抑制血浆中的DPP-4酶。利格列汀(1 mg/kg,po)显着降低葡萄糖偏移约50％[2]。口服施用DPP-4抑制剂利格列汀(3mg/kg,口服)强烈降低DPP-4活性,稳定慢性伤口中的活性GLP-1,并改善ob/ob小鼠的愈合。在伤后第10天,利格列汀治疗的ob/ob小鼠显示出大部分上皮化的伤口,其特征是没有中性粒细胞[3]。

用30μLDPP-4测定缓冲液（100mM Tris和100mM NaCl，用HCl调节至pH 7.8）稀释EDTA血浆（20μL）并与50μLH-Ala-Pro-7-amido-4混合-trifluoromethylcoumarin。将二甲基甲酰胺中的200mM储备溶液用水以1：1000稀释，得到100μM的终浓度。将板在室温下温育10分钟，并通过使用Victor 1420 Multilabel Counter在405nm的激发波长和535nm的发射波长下测定孔中的荧光。为了检测伤口裂解物中的DPP-4活性，使用来自相应伤口裂解物的100μg蛋白质代替20μL血浆。还从100μg各自的伤口组织样品中检测活性GLP-1，并通过使用小鼠/大鼠总活性GLP-1测定试剂盒进行分析。

将每孔总共4.0×107个角质形成细胞接种到24孔板中。达到50％汇合后，用DMEM将细胞饥饿24小时。通过在10％胎牛血清和递增浓度的利格列汀（3,30,300或600nM）存在下24小时，在DMEM中使用1μCi/ mL的[3H]甲基胸苷来评估细胞的增殖。然后用磷酸盐缓冲盐水洗涤细胞两次，并在5％三氯乙酸中于4℃温育30分钟，并将DNA在37℃下在0.5mol / LNaOH中溶解30分钟。最后，测定[3H]胸苷掺入。

每个实验组（载体或利格列汀治疗）由10只个体ob / ob小鼠（n = 10）组成。在创伤前2天（第2天）开始，使用载体（1％甲基纤维素）或利格列汀（3mg / kg体重，1％甲基纤维素）通过胃灌胃每天一次（上午8:00）口服治疗动物。受伤后，随后在整个10天的愈合期间每天一次处理动物。

[1]. Eckhardt M, et al. 8-(3-(R)-aminopiperidin-1-yl)-7-but-2-ynyl-3-methyl-1-(4-methyl-quinazolin-2-ylmethyl)-3,7-dihydropurine-2,6-dione (BI 1356), a highly potent, selective, long-acting, and orally bioavailable DPP-4 inhibitor for the treatment of type 2 d

[2]. Thomas L, et al. (R)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-7-but-2-ynyl-3-methyl-1-(4-methyl-quinazolin-2-ylmethyl)-3,7-dihydro-purine-2,6-dione (BI 1356), a novel xanthine-based dipeptidyl peptidase 4 inhibitor, has a superior potency and longer duration of action

[3]. Schurmann C, et al. The dipeptidyl peptidase-4 inhibitor linagliptin attenuates inflammation and accelerates epithelialization in wounds of diabetic ob/ob mice. J Pharmacol Exp Ther. 2012 Jul;342(1):71-80.

[4]. Huan Y, et al. The dual DPP4 inhibitor and GPR119 agonist HBK001 regulates glycemic control and beta cell function ex and in vivo. Sci Rep. 2017 Jun 28;7(1):4351.

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