2-[(4-羟基苯基)甲基]-6-(4-羟基苯基)-8-(环戊基甲基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-(7H)-酮

PIK-90 是一种 PI3K 和 DNA-PK 抑制剂,抑制 p110α, p110γ,和 DNA-PK,IC50 分别为 11, 18 和 13 nM。

信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> DNA-PK

信号通路 >> PI3K/Akt/mTOR 信号通路 >> DNA-PK

研究领域 >> 癌症

p110α:11 nM (IC50)

p110γ:18 nM (IC50)

p110δ:58 nM (IC50)

p110β:350 nM (IC50)

hsVPS34:830 nM (IC50)

PI3KC2β:64 nM (IC50)

PI3KC2α:47 nM (IC50)

DNA-PK:13 nM (IC50)

ATM:610 nM (IC50)

PI4KIIIα:830 nM (IC50)

PI4KIIIβ:3.1 μM (IC50)

mTORC1:1.05 μM (IC50)

ATR:15 μM (IC50)

PIK-90还抑制p110β,p110δ,PI3KC2α,PI3KC2β,hsVPS34,PI4KIIIα,PI4KIIIβ,ATR,ATM和mTORC1,IC50分别为350 nM,58 nM,47 nM,64 nM,830 nM,830 nM,3.1μM,15μM ,分别为610 nM和1.05μM[1]。为了确定PIK-90对慢性淋巴细胞白血病(CLL)细胞活力的影响,将来自不同患者的CLL细胞与各种浓度的PIK-90(1μM和10μM)一起孵育24,48和72小时。 PIK-90在两种浓度和不同时间点均显示出强烈的凋亡诱导作用。使用10μM的浓度,PIK-90在24小时时将CLL细胞的活力降低至51.1％±6.6％,而1μMPIK-90将活力降低至77.8％±6.4％[2]。

为了测试Roscovitine和PIK-90在体内的功效,将GBM43细胞皮下植入裸鼠中。将具有确定肿瘤的小鼠随机分成四个治疗组：载体(PBS：H 2 O),Roscovitine,PIK-90或PIK-90加Roscovitine。治疗12天后,Roscovitine和PIK-90均显示出明显的单药效力,用Roscovitine和PIK-90联合治疗的小鼠的肿瘤大小显着小于载体或单一疗法治疗的对照。 Roscovitine在阻断增殖(Ki-67水平)方面不如PIK-90有效,而联合治疗显示出基本上相加的抗增殖作用[3]。

为了确定CLL B细胞的活力，在指定的时间点从24孔板的孔中除去200μL细胞，并在含有40nM的荧光激活细胞分选缓冲液（RPMI + 0.5％BSA）中孵育15分钟。 3,3'-二己氧基羰花青菁碘化物（DiOC6）和10μg/ mL碘化丙锭（PI）。在30分钟内，然后通过流式细胞术分析细胞。活细胞显示高DiOC6和低PI荧光，而凋亡细胞显示低DiOC6和PI荧光;坏死细胞的特征是低DiOC6和高PI荧光。正常PBMC也在相同条件下培养，有或没有各种PI3K抑制剂（例如，PIK-90,1μM和10μM），氟达拉滨，有或没有基质细胞支持，并且它们的生存力也通过染色确定与DiOC6和PI [2]。

小鼠[3]人类原代GBM43细胞（106）在4至6周龄雌性BALB / c nu / nu小鼠的左前肢的尾部皮下注射。建立肿瘤（50-100 mm3）后，将小鼠随机分配到每日ip处理40 mg / kg PIK-90（DMSO：H2O），50 mg / kg Roscovitine（DMSO：PBS），40 mg / kg PIK- 90加50mg / kg Roscovitine和DMSO：H2O：PBS（对照）。用卡尺以3维间隔测量肿瘤直径，并计算体积。

[1]. Knight ZA, et al. A pharmacological map of the PI3-K family defines a role for p110alpha in insulin signaling. Cell. 2006 May 19;125(4):733-47.

[2]. Niedermeier M, et al. Isoform-selective phosphoinositide 3'-kinase inhibitors inhibit CXCR4 signaling and overcome stromal cell-mediated drug resistance in chronic lymphocytic leukemia: a novel therapeutic approach. Blood. 2009 May 28;113(22):5549-57.

[3]. Cheng CK, et al. Dual blockade of lipid and cyclin-dependent kinases induces synthetic lethality in malignant glioma. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012 Jul 31;109(31):12722-7.

3-甲基腺嘌呤 | LY294002 | 渥曼青霉素 | Alpelisib (BYL719) | 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺 | IPI549 | 2-氨基-N-[2,3-二氢-7-甲氧基-8-[3-(4-吗啉基)丙氧基]咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-5-嘧啶甲酰胺 | 艾代拉里斯 | Dactolisib (BEZ235) | 槲皮素 | SAR405 | 2-(1H-吲唑-4-基)-6-[[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]甲基]-4-(4-吗啉基)噻吩并[3,2-D]嘧啶 | 740 Y-P | NU7441 (KU-57788) | LY3023414