127191-97-3

• 常用中文名：1-[N,O-二(5-异喹啉磺酰基)-N-甲基-L-型酪氨酸]-4-苯基哌嗪
• 常用英文名：KN-62
• CAS号：127191-97-3
• 分子式：C₃₈H₃₅N₅O₆S₂
• 分子量：721.844
• 相关类别： 生物化工 氨基酸及其衍生物 酪氨酸类衍生物
• 发布时间：2018-12-04 19:53:30
• 更新时间：2024-01-18 07:34:38
• KN-62 是一种有效的选择性的钙调蛋白依赖性蛋白激酶 II (CaMK-II)抑制剂,IC50 为 0.9 μM,在HEK293 细胞中,KN-62 也非竞争性拮抗P2X7 受体,IC50 约为 15 nM。

名称

• 中文名: 1-[N,O-二(5-异喹啉磺酰基)-N-甲基-L-型酪氨酸]-4-苯基哌嗪
• 英文名: 4-[(2S)-2-[(5-isoquinolinylsulfonyl)methylamino]-3-oxo-3-(4-phenyl-1-piperazinyl)propyl]phenylisoquinolinesulfonicacidester
• 中文别名: 5-异喹啉磺酸 4-[(2S)-2-[(5-异喹啉磺酰基)甲氨基]-3-氧代-3-(4-苯基-1-哌嗪基)丙基]苯酯
• 英文别名: kn-62; 4-[(2S)-2-[(5-isoquinolinylsulfonyl)methylamino]-3-oxo- 3-(4-phenyl-1-piperazinyl)propyl]phenylisoquinolinesulfonicacid ester KN-62; 4-[(2S)-2-[(5-Isoquinolinylsulfonyl)(methyl)amino]-3-oxo-3-(4-phenyl-1-piperazinyl)propyl]phenyl 5-isoquinolinesulfonate; 1-(N,O-bis(5-isoquinolinesulfonyl)-N-methyl-L-tyrosyl)-4-phenylpiperazine; 4-[(2S)-2-[(Isoquinolin-5-ylsulfonyl)(methyl)amino]-3-oxo-3-(4-phenylpiperazin-1-yl)propyl]phenyl isoquinoline-5-sulfonate; MFCD00083180; 5-Isoquinolinesulfonic acid, 4-[(2S)-2-[(5-isoquinolinylsulfonyl)methylamino]-3-oxo-3-(4-phenyl-1-piperazinyl)propyl]phenyl ester

物化性质

• 密度: 1.4±0.1 g/cm3
• 沸点: 964.7±75.0 °C at 760 mmHg
• 熔点: 92-94°C
• 分子式: C₃₈H₃₅N₅O₆S₂
• 分子量: 721.844
• 闪点: 537.3±37.1 °C
• 精确质量: 721.202881
• PSA: 146.84000
• LogP: 5.23
• 外观性状: 白色固体
• 蒸汽压: 0.0±0.3 mmHg at 25°C
• 折射率: 1.686
• 储存条件:

  密封、在 -20ºC下保存

• 稳定性:

  如果遵照规格使用和储存则不会分解，未有已知危险反应

• 水溶解性: 45% (w/v) aq 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin: 0.93 mg/mL
• 分子结构:

  1、摩尔折射率：197.71

  2、摩尔体积（cm³/mol）：519.8

  3、等张比容（90.2K）：1477.1

  4、表面张力（dyne/cm）：65.1

  5、介电常数：无可用的

  6、极化率（10^-24cm³）：78.38

  7、单一同位素质量：721.202874 Da

  8、标称质量：721 Da

  9、平均质量：721.8444 Da

• 计算化学:

  1、 疏水参数计算参考值（XlogP）：5.6

  2、 氢键供体数量：0

  3、 氢键受体数量：10

  4、 可旋转化学键数量：10

  5、 互变异构体数量：

  6、 拓扑分子极性表面积（TPSA）：130

  7、 重原子数量：51

  8、 表面电荷：0

  9、 复杂度：1370

  10、同位素原子数量：0

  11、确定原子立构中心数量：1

  12、不确定原子立构中心数量：0

  13、确定化学键立构中心数量：0

  14、不确定化学键立构中心数量：0

  15、共价键单元数量：1

• 更多:

  1. 性状：白色固体

  2. 密度（g/mL,20℃）：未确定

  3. 相对蒸汽密度（g/mL,空气=1）：未确定

  4. 熔点（ºC）：92-94

  5. 沸点（ºC,常压）：未确定

  6. 沸点（ºC,KPa）：未确定

  7. 折射率：未确定

  8. 闪点（ºC）：未确定

  9. 比旋光度（º）：未确定

  10. 自燃点或引燃温度（ºC）：未确定

  11. 蒸气压（Pa,20ºC）：未确定

  12. 饱和蒸气压（KPa,20ºC）：未确定

  13. 燃烧热（KJ/mol）：未确定

  14. 临界温度（ºC）：未确定

  15. 临界压力（KPa）：未确定

  16. 油水（辛醇/水）分配系数的对数值：未确定

  17. 爆炸上限（%,V/V）：未确定

  18. 爆炸下限（%,V/V）：未确定

  19. 溶解性：蒽醌2 -羟丙基- β -环糊精：0.93mg/ml

生物活性

• 描述: KN-62 是一种有效的选择性的钙调蛋白依赖性蛋白激酶 II (CaMK-II)抑制剂,IC50 为 0.9 μM,在HEK293 细胞中,KN-62 也非竞争性拮抗P2X7 受体,IC50 约为 15 nM。
• 相关类别:
  信号通路 >> 神经信号通路 >> 蛋白激酶
  信号通路 >> 跨膜转运 >> P2X受体
  研究领域 >> 代谢疾病
• 靶点:

  IC50: 0.9 μM (CaMK II)[1], 15 nM (P2X7 receptor, in HEK293 cells)[2]

• 体外研究: KN-62是Ca2 + /钙调蛋白依赖性蛋白激酶II(CaMKII)的选择性拮抗剂。 KN-62有效地拮抗ATP刺激的Ba2 +流入装载fura-2的人淋巴细胞,IC50为12.7±1.5nM(n = 3),并且在500nM浓度下完全抑制通量。类似地,KN-62抑制ATP刺激的乙锭+摄取,通过时间分辨流式细胞仪测量,IC50为13.1±2.6 nM(n = 4),并且在500 nM时完全抑制通量[1]。发现KN-62在功能测定中是有效的拮抗剂,在表达重组人P2X7受体的HEK293细胞中抑制ATP诱导的K +流出。在人白血病B淋巴细胞中,KN-62降低了Bz-ATP诱导的较大渗透阳离子(如乙锭)的渗透率增加,IC50为13.1 nM。浓度为3μM的KN-62对通过大鼠P2X7受体的ATP诱导的乙锭流入没有影响,而人P2X7受体的IC50为0.1μM。 KN-62对P2家族中的P2X7受体具有相当大的选择性[2]。
• 体内研究: 通过CAMKII抑制剂KN-62(1μg/位点,icv)防止ZnCl 2(10mg/kg,po)的抗抑郁样行为(p <0.01)。双向ANOVA揭示了KN-62治疗的显着主要作用[F(1,28)= 27.47,p <0.01],没有ZnCl2处理的主要影响[F(1,28)= 0.84,p> 0.05] KN-62×ZnCl2处理相互作用[F(1,28)= 22.57,p <0.01]对不动时间的显着影响。如事后分析所揭示的,用KN-62处理动物可完全防止ZnCl2的抗静止作用。在开放场试验中没有观察到运动活动的影响：(KN-62处理[F(1,24)= 1.97,p> 0.05],ZnCl2处理[F(1,24)= 3.99,p> 0.05]和KN-62×ZnCl2处理相互作用[F(1,24)= 0.61,p> 0.05])[3]。
• 激酶实验: 淋巴细胞（1×107 / mL）与[3H] - 油酸（2-5μCi/ mL，比活度10 Ci / mmol）在补充庆大霉素（40μg/ mL）的RPMI-1640培养基中培养20-24小时），在37℃下10％热灭活的胎牛血清（FCS）以标记膜磷脂。将标记的细胞在HEPES缓冲盐水中洗涤两次，然后在HEPES缓冲盐水或含有HEPES 10mM，pH 7.4，牛血清白蛋白（BSA）1g / L和D-葡萄糖5mM和CaCl 2的150mM KCl培养基中最后洗涤。 1 mM。将含有1.1×10 ^{7 / mL淋巴细胞的3mL等分试样温热至37℃并与或不与KN-62或KN-04（1nM-500nM）一起温育5分钟，然后加入900mL等分试样。将100uL丁醇（终浓度30mM）再保持5分钟，并用1mM ATP刺激15分钟，同时在持续存在抑制剂或稀释剂的情况下温和混合。通过加入1mL 20mM MgCl 2终止磷脂酶D反应，然后离心并加入1mL冰冷的甲醇。将膜脂在4℃下在N 2下萃取到氯仿/ HCl中，并通过硅胶薄层色谱（tlc）与溶剂系统分离，乙酸乙酯/异辛烷/乙酸/水（13：2：3：10） ，v / v）在饱和条件下。通过放射自显影定位样品斑点，并通过真实标准鉴定[3H] - 磷脂酰丁醇（[3H] -Put）斑点。将[3H] -Put和[3H] - 磷脂斑点刮入闪烁液（甲苯中的PPO，4g / L）并在液体闪烁计数器中计数。 [3H] -PBut的量表示为总3H标记的细胞磷脂的百分比。磷脂酶D测定一式三份进行[1]。}
• 细胞实验: 使用用编码人P2X7受体的cDNA稳定转染的贴壁HEK293细胞进行所有实验。将12孔聚赖氨酸包被的板上的贴壁细胞在37℃下在1mL生理盐溶液（125mM NaCl，5mM KCl，1mM MgCl 2,1.5mM CaCl 2,25mM NaHEPES（pH 7.5），10mM D中孵育。 - 葡萄糖，1mg / mL BSA）。拮抗剂（例如，KN-62）从溶解在DMSO中的1,000×储备溶液中添加。在用3mM ATP（终浓度）刺激10分钟之前，将细胞与拮抗剂（例如KN-62）预温育15分钟。通过在每个孔中快速抽吸细胞外培养基终止反应。然后用1mL 10％HNO 3将每个孔中的贴壁细胞过夜提取。通过原子吸收分光光度法测定这些硝酸提取物中的K +含量。在每个单独的实验中针对所有测试条件运行重复或一式三份的孔[2]。
• 动物实验: 小鼠[3]使用雌性瑞士小鼠（45-55天龄，体重30-45g）。使用以下药物：ZnCl2（1或10 mg / kg），H-89（1μg/位点，PKA抑制剂），KN-62（1μg/位点，CAMKII抑制剂），白屈菜红碱（1μg/位点，PKC）抑制剂），PD98059（5μg/位点，MAPKK / MEK 1/2抑制剂），U0126（5μg/位点，MEK1 / 2抑制剂），LY294002（10 nmol /位点，PI3K抑制剂），AR-A014418（0.001μg/位点，选择性GSK-3β抑制剂）。将ZnCl 2溶解在蒸馏水中并口服（po）。将H-89，KN-62，白屈菜红碱，PD98059，U0126，LY294002，AR-A014418溶于盐水（0.9％NaCl）中，终浓度为1％二甲基亚砜（DMSO），并通过脑室内（icv）途径给药。在治疗前新鲜制备药物，并以10mL / kg体重（po途径）或5μL/部位（icv途径）的体积给药。对照动物接受适当的载体。
• 参考文献:

  [1]. Gargett CE, et al. The isoquinoline derivative KN-62 a potent antagonist of the P2Z-receptor of human lymphocytes. Br J Pharmacol. 1997 Apr;120(8):1483-90.

  [2]. Ravi RG, et al. Potent P2X7 Receptor Antagonists: Tyrosyl Derivatives Synthesized Using a Sequential Parallel Synthetic Approach. Drug Dev Res. 2001 Oct;54(2):75-87.

  [3]. Manosso LM, et al. Antidepressant-like effect of zinc is dependent on signaling pathways implicated in BDNF modulation. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2015 Jun 3;59:59-67.

MSDS

模块1. 化学品 1.1 产品标识符 : KN-62 产品名称 1.2 鉴别的其他方法 (S)-5-Isoquinolinesulfonic acid 4-[2-[(5-isoquinolinylsulfonyl)methylamino]-3-oxo-3-(4-phenyl-1- piperazinyl)propyl]phenyl ester 1-[N,O-bis(5-Isoquinolinesulfonyl)-N-methyl-L-tyrosyl]-4-phenylpiperazine 1.3 有关的确定了的物质或混合物的用途和建议不适合的用途 仅用于研发。不作为药品、家庭或其它用途。 模块2. 危险性概述 2.1 GHS-分类 根据全球协调系统(GHS)的规定，不是危险物质或混合物。 2.3 其它危害物 - 无 模块3. 成分/组成信息 3.1 物 质 : (S)-5-Isoquinolinesulfonic acid 4-[2-[(5- 别名 isoquinolinylsulfonyl)methylamino]-3-oxo-3-(4-phenyl-1- piperazinyl)propyl]phenyl ester 1-[N,O-bis(5-Isoquinolinesulfonyl)-N-methyl-L-tyrosyl]-4-phenylpiperazine : C38H35N5O6S2 分子式 : 721.84 g/mol 分子量 无 模块4. 急救措施 4.1 必要的急救措施描述 吸入 如果吸入,请将患者移到新鲜空气处。 如呼吸停止,进行人工呼吸。 皮肤接触 用肥皂和大量的水冲洗。 眼睛接触 用水冲洗眼睛作为预防措施。 食入 切勿给失去知觉者通过口喂任何东西。 用水漱口。 4.2 主要症状和影响，急性和迟发效应 据我们所知，此化学，物理和毒性性质尚未经完整的研究。 4.3 及时的医疗处理和所需的特殊处理的说明和指示 无数据资料 模块5. 消防措施 5.1 灭火介质 灭火方法及灭火剂 用水雾,抗乙醇泡沫,干粉或二氧化碳灭火。 5.2 源于此物质或混合物的特别的危害 碳氧化物, 氮氧化物, 硫氧化物 5.3 给消防员的建议 如必要的话,戴自给式呼吸器去救火。 5.4 进一步信息 无数据资料 模块6. 泄露应急处理 6.1 作业人员防护措施、防护装备和应急处置程序 避免粉尘生成。 避免吸入蒸气、烟雾或气体。 6.2 环境保护措施 不要让产品进入下水道。 6.3 泄漏化学品的收容、清除方法及所使用的处置材料 扫掉和铲掉。 放入合适的封闭的容器中待处理。 6.4 参考其他部分 丢弃处理请参阅第13节。 模块7. 操作处置与储存 7.1 安全操作的注意事项 在有粉尘生成的地方,提供合适的排风设备。 7.2 安全储存的条件,包括任何不兼容性 贮存在阴凉处。 使容器保持密闭，储存在干燥通风处。 建议的贮存温度： -20 °C 7.3 特定用途 无数据资料 模块8. 接触控制和个体防护 8.1 容许浓度 最高容许浓度 没有已知的国家规定的暴露极限。 8.2 暴露控制 适当的技术控制 常规的工业卫生操作。 个体防护设备 眼/面保护 请使用经官方标准如NIOSH (美国) 或 EN 166(欧盟) 检测与批准的设备防护眼部。 皮肤保护 所选择的保护手套必须符合EU的89/686/EEC规定和从它衍生出来的EN 376标准。 戴手套取 手套在使用前必须受检查。 请使用合适的方法脱除手套(不要接触手套外部表面),避免任何皮肤部位接触此产品. 使用后请将被污染过的手套根据相关法律法规和有效的实验室规章程序谨慎处理. 请清洗并吹干双手 身体保护 根据危险物质的类型，浓度和量，以及特定的工作场所选择身体保护措施。, 防护设备的类型必须根据特定工作场所中的危险物的浓度和数量来选择。 呼吸系统防护 不需要保护呼吸。如需防护粉尘损害，请使用N95型（US）或P1型（EN 143)防尘面具。 呼吸器使用经过测试并通过政府标准如NIOSH（US）或CEN（EU）的呼吸器和零件。 模块9. 理化特性 9.1 基本的理化特性的信息 a) 外观与性状 形状: 粉末 颜色: 白色 b) 气味 无数据资料 c) 气味阈值 无数据资料 d) pH值 无数据资料 e) 熔点/凝固点 熔点/凝固点: 130 °C f) 沸点、初沸点和沸程 无数据资料 g) 闪点 无数据资料 h) 蒸发速率 无数据资料 i) 易燃性(固体,气体) 无数据资料 j) 高的/低的燃烧性或爆炸性限度 无数据资料 k) 蒸气压 无数据资料 l) 蒸汽密度 无数据资料 m) 密度/相对密度 无数据资料 n) 水溶性 无数据资料 o) n-辛醇/水分配系数 无数据资料 p) 自燃温度 无数据资料 q) 分解温度 无数据资料 r) 粘度 无数据资料 模块10. 稳定性和反应活性 10.1 反应性 无数据资料 10.2 稳定性 无数据资料 10.3 危险反应 无数据资料 10.4 应避免的条件 无数据资料 10.5 不相容的物质 强氧化剂 10.6 危险的分解产物 其它分解产物 - 无数据资料 模块11. 毒理学资料 11.1 毒理学影响的信息 急性毒性 无数据资料 皮肤刺激或腐蚀 无数据资料 眼睛刺激或腐蚀 无数据资料 呼吸道或皮肤过敏 无数据资料 生殖细胞突变性 无数据资料 致癌性 IARC: 此产品中没有大于或等于 0。1%含量的组分被 IARC鉴别为可能的或肯定的人类致癌物。 生殖毒性 无数据资料 特异性靶器官系统毒性（一次接触） 无数据资料 特异性靶器官系统毒性（反复接触） 无数据资料 吸入危险 无数据资料 潜在的健康影响 吸入吸入可能有害。 可能引起呼吸道刺激。 摄入如服入是有害的。 皮肤通过皮肤吸收可能有害。 可能引起皮肤刺激。 眼睛可能引起眼睛刺激。 接触后的征兆和症状 据我们所知，此化学，物理和毒性性质尚未经完整的研究。 附加说明 化学物质毒性作用登记: 无数据资料 模块12. 生态学资料 12.1 生态毒性 无数据资料 12.2 持久性和降解性 无数据资料 12.3 潜在的生物累积性 无数据资料 12.4 土壤中的迁移性 无数据资料 12.5 PBT 和 vPvB的结果评价 无数据资料 12.6 其它不良影响 无数据资料 模块13. 废弃处置 13.1 废物处理方法 产品 将剩余的和不可回收的溶液交给有许可证的公司处理。 受污染的容器和包装 按未用产品处置。 模块14. 运输信息 14.1 联合国危险货物编号 欧洲陆运危规: -国际海运危规: -国际空运危规: - 14.2 联合国运输名称 欧洲陆运危规: 非危险货物 国际海运危规: 非危险货物 国际空运危规: 非危险货物 14.3 运输危险类别 欧洲陆运危规: -国际海运危规: -国际空运危规: - 14.4 包裹组 欧洲陆运危规: -国际海运危规: -国际空运危规: - 14.5 环境危险 欧洲陆运危规: 否国际海运危规国际空运危规: 否 海洋污染物（是/否）: 否 14.6 对使用者的特别提醒 无数据资料 参见发票或包装条的反面。 模块 15 - 法规信息 N/A 模块16 - 其他信息 N/A

安全

• 个人防护装备: Eyeshields;Gloves;type N95 (US);type P1 (EN143) respirator filter
• 安全声明 (欧洲): S24/25
• 危险品运输编码: NONH for all modes of transport
• WGK德国: 3