120408-07-3

• 常用中文名：Lometrexol disodium
• 常用英文名：Lometrexol disodium
• CAS号：120408-07-3
• 分子式：C₂₁H₂₅N₅NaO₆+
• 分子量：487.417
• 相关类别： 信号通路 细胞凋亡 细胞凋亡
• 发布时间：2016-01-02 08:24:15
• 更新时间：2024-01-12 17:09:40
• 洛美曲索(DDATHF)二钠是一种抗尿酸抗体,可以抑制甘氨酸核糖核苷酸甲酰转移酶(GARFT)的活性,但不会诱导可检测到的DNA链断裂水平。洛美曲索二钠可进一步抑制嘌呤从头合成,导致细胞异常增殖和凋亡,甚至细胞周期停滞。洛美曲索二钠具有抗癌活性。洛美曲索二钠也是一种有效的人丝氨酸羟甲基转移酶1/2(hSHMT1/2)抑制剂[1][2][3]。

名称

• 英文名: N-[4-[2(2-Amino-3,4,5,6,7,8-hexahydro-4-oxopyrido[2,3-d] pyrimidin-6-yl)ethyl]benzoyl]-L-glutamic acid diethyl ester 7,7-dimethyl-2-oxobicyclo[2.2.1]heptane-1-methanesulfonic acid salt(1_1)
• 英文别名: Disodium (2S)-2-[(4-{2-[(6R)-2-amino-4-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl]ethyl}benzoyl)amino]pentanedioate; L-Glutamic acid, N-[4-[2-[(6R)-2-amino-1,4,5,6,7,8-hexahydro-4-oxopyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl]ethyl]benzoyl]-, sodium salt (1:2); Lometrexol sodium; N-(4-(2-((6R)-2-Amino-1,4,5,6,7,8-hexahydro-4-oxopyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl)ethyl)benzoyl)-L-glutamic Acid Disodium Salt; LY 264618 disodium; L-Glutamic acid, N-(4-(2-((6R)-2-amino-1,4,5,6,7,8-hexahydro-4-oxopyrido(2,3-d)pyrimidin-6-yl)ethyl)benzoyl)-, disodium salt

物化性质

• 分子式: C₂₁H₂₅N₅NaO₆+
• 分子量: 487.417
• 精确质量: 487.144379
• PSA: 187.50000
• LogP: 1.72700

生物活性

• 描述: 洛美曲索(DDATHF)二钠是一种抗尿酸抗体,可以抑制甘氨酸核糖核苷酸甲酰转移酶(GARFT)的活性,但不会诱导可检测到的DNA链断裂水平。洛美曲索二钠可进一步抑制嘌呤从头合成,导致细胞异常增殖和凋亡,甚至细胞周期停滞。洛美曲索二钠具有抗癌活性。洛美曲索二钠也是一种有效的人丝氨酸羟甲基转移酶1/2(hSHMT1/2)抑制剂[1][2][3]。
• 相关类别:
  信号通路 >> 细胞凋亡 >> Bcl-2家族
  信号通路 >> 细胞凋亡 >> 细胞凋亡
  研究领域 >> 癌症
  信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> 叶酸
  信号通路 >> 细胞凋亡 >> 胱天蛋白酶
• 体外研究: 洛美曲索(DDATHF)二钠与GART紧密结合,导致细胞内嘌呤核糖核苷酸快速、长时间耗竭[3]。洛美曲索(1-30μM；2-10小时)二钠诱导L1210细胞快速完全生长抑制[3]。洛美曲索(1μM；2-24小时)二钠诱导小鼠白血病L1210细胞的细胞周期阻滞[3]。细胞活力测定[3]细胞系：小鼠白血病L1210细胞浓度：1,30μM培养时间：2,4,6,8,10小时结果：诱导快速完全生长抑制。细胞周期分析[3]细胞系：L1210细胞浓度：1μM孵育时间：2、4、8、12、24小时结果：导致细胞G2/M期数量迅速减少,细胞早期S期积累8小时。到24小时,S期种群似乎正在缓慢地向较高的DNA含量转移,因此,从S期中期到晚期。
• 体内研究: 洛美曲索(DDATHF；i.p.；15-60 mg/kg；妊娠第7.5天)二钠通过干扰嘌呤代谢诱导神经管缺陷(NTDs),并以剂量依赖的方式增加胚胎吸收率和生长迟缓[1]。洛美曲索(腹腔注射；40 mg/kg；妊娠第7.5天)二钠可降低甘氨酸核糖核苷酸甲酰转移酶(GARFT)活性和ATP、GTP、dATP和dGTP水平的变化[1]。洛美曲索(腹腔注射；40 mg/kg；妊娠第7.5天)二钠诱导神经管缺损(NTD)中存在异常增殖和凋亡[1]。动物模型：C57BL/6小鼠(7-8周,18-20 g)[1]剂量：15、30、35、40、45和60 mg/kg给药：腹腔注射；结果：胚胎吸收率和生长迟缓率呈剂量依赖性增加。动物模型：C57BL/6小鼠(7-8周,18-20 g)[1]剂量：40 mg/kg给药：腹腔注射；妊娠第7.5天,第0、6、24、48和96小时。结果：6小时后,甘氨酸核糖核苷酸甲酰转移酶(GARFT)活性和GARFT活性受到最大抑制。6小时后,NTD胚胎脑组织的ATP、GTP、dATP和dGTP水平显著降低。动物模型：C57BL/6小鼠(7-8周,18-20 g)[1]剂量：40 mg/kg给药：腹腔注射；结果：NTD组增殖相关基因(Pcna、Foxg1和Ptch1)表达降低,凋亡相关基因(Bax、Casp8和Casp9)表达增加。
• 参考文献:

  [1]. Xu L, et, al. The effect of inhibiting glycinamide ribonucleotide formyl transferase on the development of neural tube in mice. Nutr Metab (Lond). 2016 Aug 23;13(1):56.

  [2]. Scaletti E, et, al. Structural basis of inhibition of the human serine hydroxymethyltransferase SHMT2 by antifolate drugs. FEBS Lett. 2019 Jul;593(14):1863-1873.

  [3]. Bronder JL, et, al. Antifolates targeting purine synthesis allow entry of tumor cells into S phase regardless of p53 function. Cancer Res. 2002 Sep 15;62(18):5236-41.