1240390-27-5

• 常用中文名：GSK143
• 常用英文名：GSK143
• CAS号：1240390-27-5
• 分子式：C₁₇H₂₂N₆O₂
• 分子量：342.39600
• 相关类别： 信号通路 细胞周期/DNA损伤 PERK
• 发布时间：2018-04-02 23:47:28
• 更新时间：2024-01-02 17:40:44
• GSK143 是一种具有口服活性,高选择性的脾酪氨酸激酶 (SYK) 抑制剂,pIC50 为 7.5。GSK143 抑制 Erk 磷酸化 (pErk: pIC50=7.1)。GSK143 可以减轻炎症,并防止小鼠肠道肌层中免疫细胞的募集。

名称

• 英文名: 2-{[(3R,4R)-3-aminotetrahydro-2H-pyran-4-yl]amino}-4-[(4-methylphenyl)amino]-5-pyrimidinecarboxamide

物化性质

• 分子式: C₁₇H₂₂N₆O₂
• 分子量: 342.39600
• 精确质量: 342.18000
• PSA: 128.18000
• LogP: 2.70220

生物活性

• 描述: GSK143 是一种具有口服活性,高选择性的脾酪氨酸激酶 (SYK) 抑制剂,pIC50 为 7.5。GSK143 抑制 Erk 磷酸化 (pErk: pIC50=7.1)。GSK143 可以减轻炎症,并防止小鼠肠道肌层中免疫细胞的募集。
• 相关类别:
  研究领域 >> 癌症
  信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> SYK
  研究领域 >> 炎症/免疫
  信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> PERK
• 靶点:

  pIC50: 7.5 (SYK) and 7.1 (pErk)[1]

• 体外研究: GSK143(化合物20)抑制ZAP-70(pIC50=4.7)、LCK(pIC50=5.3)、LYN(pIC50=5.4)、JAK1/2/3(pIC50=5.8/5.8/5.7)、极光B(pIC50=4.8)、hWB(pIC50=6.6)、hERG(pIC50=4.7)[1]。GSK143(10-10000 nM；每24小时一次,持续3天)在CLL细胞中的IC50为323nm。gsk143(1μM；30min)消除包括SYK磷酸化和钙通量在内的早期信号事件[2]。GSK143(0.1-10μM；30分钟)以浓度依赖的方式降低骨髓源性巨噬细胞中细胞因子的表达[3]。细胞活力测定[2]细胞系：慢性淋巴细胞白血病(CLL)细胞浓度：10、100、1000、10000 nM培养时间：每24小时培养3天结果：IC50为323 nM。
• 体内研究: 1.0 mg/kg可预防肠道炎症[1.0 mg/kg]的免疫细胞募集。以30 mg/kg/kg剂量的被动给药前皮肤反应减少30 mg/kg,剂量依赖性剂量分别为10 mg/kg和10 kg/kg。GSK143(静脉注射1 mg/kg；po 3 mg/kg)的T1/2为4.2小时,低清除率(16 mL/min/kg),30%的中等生物利用度和4.1 L/kg的Vss[1]。动物模型：野生型C57NL/BL6小鼠,10-12周龄[3]剂量：0.1,1,3,10mg/kg给药：口服；肠操作(IM)前1.5小时结果：减轻炎症,阻止免疫细胞在肠肌层的募集。动物模型：雄性CD大鼠(175-200 g)[1]剂量：1 mg/kg静脉注射；3 mg/kg po(药代动力学分析)给药：iv或po。结果：T1/2为4.2小时,低清除率(16 mL/min/kg),30%中等生物利用度,4.1 L/kg。
• 参考文献:

  [1]. John Liddle, et al. Discovery of GSK143, a Highly Potent, Selective and Orally Efficacious Spleen Tyrosine Kinase Inhibitor. Bioorg Med Chem Lett. 2011 Oct 15;21(20):6188-94.

  [2]. Abraham M Varghese, et al. Highly Selective SYK Inhibitor, GSK143, Abrogates Survival Signals in Chronic Lymphocytic Leukaemia. Br J Haematol. 2018 Sep;182(6):927-930.

  [3]. Sjoerd H W van Bree, et al. Inhibition of Spleen Tyrosine Kinase as Treatment of Postoperative Ileus. Gut. 2013 Nov;62(11):1581-90.