中文名 | MRK-016 |
---|---|
英文名 | MRK-016 |
英文别名 |
3-tert-butyl-7-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)-2-[(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)methoxy]pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazine
7-(5-Methyl-1,2-oxazol-3-yl)-3-(2-methyl-2-propanyl)-2-[(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)methoxy]pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazine Pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazine, 3-(1,1-dimethylethyl)-7-(5-methyl-3-isoxazolyl)-2-[(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)methoxy]- 3-tert-butyl-7-(5-methylisoxazol-3-yl)-2-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-ylmethoxy)pyrazolo(1,5-d)(1,2,4)triazine |
描述 | MRK-016 是一种选择性的,可口服的,可透过血脑屏障的 GABAA α5 receptor 拮抗剂,对 GABAA α5 的 EC50 值为 3 nM,对人 GABAA α1β3γ2,GABAA α2β3γ2,GABAA α3β3γ2 和 GABAA α5β3γ2 的 Ki 值分别为 0.83,0.85,0.77 和 1.4 nM。 |
---|---|
相关类别 | |
靶点 |
EC50: 3 nM (GABAA α5)[1] Ki: 0.83 nM (Human GABAA α1β3γ2), 0.85 nM (Human GABAA α2β3γ2), 0.77 nM (Human GABAA α3β3γ2), 1.4 nM (Human GABAA α5β3γ2)[1] |
体外研究 | MRK-016是GABAAα5受体的选择性,口服生物可利用的反向激动剂,GABAAα5的EC50为3 nM,人GABAAα1β3γ2,GABAAα2β3γ2,GABAAα3β3γ2和GABAA的Kis为0.83,0.85,0.77和1.4 nM。 α5β3γ2分别为[1] [2]。 MRK-016是α5亚型的完全反向激动剂,在GABAAα4β3γ2亚型(Ki 395±173 nM)上显示出非常弱的亲和力,在GABAAα6β3γ2受体上基本无活性(Ki> 4000 nM)[1]。 MRK-016对GABAAα4β3γ2的作用较弱,Ki为400 nM。 MRK-016(100 nM)alao可增加小鼠海马脑片的长时程增强[2]。 |
体内研究 | MRK-016不能通过腹膜内注射以10mg/kg增强戊四唑诱导的惊厥,或者在小鼠中通过po在30mg/kg下引起癫痫发作20天。 MRK-016在剂量占苯并二氮杂(BZ)结合位点> 95%的大鼠中没有显示出明显的致焦虑样作用。 MRK-016(0.3,1和3 mg/kg,po)剂量依赖性地改善大鼠海马依赖性记忆任务的表现[1]。 MRK-016(0.3-30mg/kg,po)在大鼠中引起良好的受体占据。 MRK-016(0.3,1或3mg/kg口服)在Morris水迷宫的延迟匹配-位置形式中显示出认知增强活性。 MRK-016(1,3或10 mg/kg ip)不会在小鼠中产生点燃[2]。 MRK-016(3 mg/kg,ip)可预防小鼠中LPS诱导的学习/记忆减少[3]。 |
激酶实验 | 收获表达含有β3-和γ2-亚基的人重组GABAA受体的L(tk-)细胞,其与各种α-亚基组合并进行结合。测试化合物(MRK-016等)对[3H] Ro 15-1788结合的置换是在含有α1-,α2-,α3-和α5-亚基的GABAA受体中测量的,并且来自IC50和假设[αH] Ro 15-1788在α1-,α2-,α3-和α5-亚型处的Kd值分别为0.92,1.05,0.58和0.45nM,计算Ki。通过包含10μM氟硝西泮对α1-,α2-,α3-和α5-亚型来定义非特异性结合。使用ActivityBase [1]计算[3H] Ro 15-1788的抑制百分比,IC 50和Ki值。 |
动物实验 | 小鼠[1]在该测定中测定促惊厥潜能MRK-016。惊厥剂是戊四唑,其以15mg / mL给药,输注速率为0.2mL / min。选择该速率以确保药物天真的碎肉在1分钟内到达终末惊厥征。 MRK-016在70%PEG 300 [1]中以1,3和10mg / kg的浓度腹膜内(ip)给药。 |
参考文献 |
分子式 | C17H20N8O2 |
---|---|
分子量 | 368.39 |
储存条件 | 2-8℃ |