| 描述 |
MRK-016 是一种选择性的,可口服的,可透过血脑屏障的 GABAA α5 receptor 拮抗剂,对 GABAA α5 的 EC50 值为 3 nM,对人 GABAA α1β3γ2,GABAA α2β3γ2,GABAA α3β3γ2 和 GABAA α5β3γ2 的 Ki 值分别为 0.83,0.85,0.77 和 1.4 nM。
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| 相关类别 |
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| 靶点 |
EC50: 3 nM (GABAA α5)[1] Ki: 0.83 nM (Human GABAA α1β3γ2), 0.85 nM (Human GABAA α2β3γ2), 0.77 nM (Human GABAA α3β3γ2), 1.4 nM (Human GABAA α5β3γ2)[1]
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| 体外研究 |
MRK-016是GABAAα5受体的选择性,口服生物可利用的反向激动剂,GABAAα5的EC50为3 nM,人GABAAα1β3γ2,GABAAα2β3γ2,GABAAα3β3γ2和GABAA的Kis为0.83,0.85,0.77和1.4 nM。 α5β3γ2分别为[1] [2]。 MRK-016是α5亚型的完全反向激动剂,在GABAAα4β3γ2亚型(Ki 395±173 nM)上显示出非常弱的亲和力,在GABAAα6β3γ2受体上基本无活性(Ki> 4000 nM)[1]。 MRK-016对GABAAα4β3γ2的作用较弱,Ki为400 nM。 MRK-016(100 nM)alao可增加小鼠海马脑片的长时程增强[2]。
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| 体内研究 |
MRK-016不能通过腹膜内注射以10mg/kg增强戊四唑诱导的惊厥,或者在小鼠中通过po在30mg/kg下引起癫痫发作20天。 MRK-016在剂量占苯并二氮杂(BZ)结合位点> 95％的大鼠中没有显示出明显的致焦虑样作用。 MRK-016(0.3,1和3 mg/kg,po)剂量依赖性地改善大鼠海马依赖性记忆任务的表现[1]。 MRK-016(0.3-30mg/kg,po)在大鼠中引起良好的受体占据。 MRK-016(0.3,1或3mg/kg口服)在Morris水迷宫的延迟匹配-位置形式中显示出认知增强活性。 MRK-016(1,3或10 mg/kg ip)不会在小鼠中产生点燃[2]。 MRK-016(3 mg/kg,ip)可预防小鼠中LPS诱导的学习/记忆减少[3]。
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| 激酶实验 |
收获表达含有β3-和γ2-亚基的人重组GABAA受体的L（tk-）细胞，其与各种α-亚基组合并进行结合。测试化合物（MRK-016等）对[3H] Ro 15-1788结合的置换是在含有α1-，α2-，α3-和α5-亚基的GABAA受体中测量的，并且来自IC50和假设[αH] Ro 15-1788在α1-，α2-，α3-和α5-亚型处的Kd值分别为0.92,1.05,0.58和0.45nM，计算Ki。通过包含10μM氟硝西泮对α1-，α2-，α3-和α5-亚型来定义非特异性结合。使用ActivityBase [1]计算[3H] Ro 15-1788的抑制百分比，IC 50和Ki值。
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| 动物实验 |
小鼠[1]在该测定中测定促惊厥潜能MRK-016。惊厥剂是戊四唑，其以15mg / mL给药，输注速率为0.2mL / min。选择该速率以确保药物天真的碎肉在1分钟内到达终末惊厥征。 MRK-016在70％PEG 300 [1]中以1,3和10mg / kg的浓度腹膜内（ip）给药。
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| 参考文献 |
[1]. Chambers MS, et al. An orally bioavailable, functionally selective inverse agonist at the benzodiazepine site of GABAA alpha5 receptors with cognition enhancing properties. J Med Chem. 2004 Nov 18;47(24):5829-32. [2]. Atack JR, et al. In vitro and in vivo properties of 3-tert-butyl-7-(5-methylisoxazol-3-yl)-2-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-ylmethoxy)-pyrazolo[1,5-d]-[1,2,4]triazine (MRK-016), a GABAA receptor alpha5 subtype-selective inverse agonist. J Pharmacol Exp Ther. 2009 Nov;331(2):470-84. [3]. Eimerbrink MJ, et al. Administration of the inverse benzodiazepine agonist MRK-016 rescues acquisition and memory consolidation following peripheral administration of bacterial endotoxin. Behav Brain Res. 2015 Jul 15;288:50-3.
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