| 描述 |
DDR1-IN-3 是圆盘状受体 1 (DDR1) 的一个选择性抑制剂,其 IC50 值为 9.4 nM。
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| 相关类别 |
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| 靶点 |
IC50: 9.4 nM (DDR1)[1].
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| 体外研究 |
DDR1-IN-3是一个很有前途的候选产品,DDR1的IC50值为9.4 nM。 DDR1-IN-3还表现出合理的药代动力学(PK)特性,在大鼠口服剂量为20mg/kg时口服生物利用度为66.8％,T1/2值为1.25小时。然而,小鼠DDR1-IN-3浓度-时间曲线下面积(AUC)明显高于大鼠,表明其在小鼠体内具有良好的吸收性能。通过确定其与DDR1蛋白的结合亲和力进一步验证DDR1-IN-3的DDR1抑制。结果表明,DDR1-IN-3与DDR1紧密结合,结合常数(Kd)值为4.7 nM [1]。
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| 体内研究 |
DDR1-IN-3以剂量依赖性方式阻止这些BLM诱导的病理变化。这些结果与肺组织裂解物中纤维化标志物的表达水平一致,包括纤连蛋白和α-平滑肌肌动蛋白(SMA)。进一步的分析还表明,DDR1-IN-3的施用导致羟脯氨酸含量的剂量依赖性抑制,羟脯氨酸是胶原中发现的独特氨基酸。上述数据共同表明DDR1-IN-3对BLM诱导的肺纤维化的有希望的治疗潜力[1]。
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| 细胞实验 |
在存在或不存在对照或指定浓度的DDR1-IN-3（0.016,0.0625,0.25,1μM）的情况下，将Panc-1细胞以低密度接种在培养基中。通过固定和用结晶紫染色，在1.5-2周后评估菌落形成。 DDR1-IN-3对细胞迁移的影响通过“划痕”测定来确定。 Panc-1细胞在6孔培养皿中生长至汇合。使用p20移液管尖端进行划痕，并在12,24,48,60和72小时测定细胞向伤口的迁移。在每个时间点确定对照化合物或DDR1-IN-3在指定浓度下的作用[1]。
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| 动物实验 |
小鼠[1]为了诱导肺损伤，用5mg / kg BW的博来霉素鼻内滴注6至8周龄的性别和年龄匹配的野生型或slie小鼠（每组至少5只动物）。将抑制剂（例如，DDR1-IN-3）以5mg / mL的浓度溶解于水中，并通过管饲法每天两次口服给予小鼠。羟脯氨酸占胶原蛋白总氨基酸的13.4％;因此其含量可用于反映纤维化的严重程度。使用商业羟脯氨酸试剂盒。简言之，将新鲜肺组织称重并水解以释放羟脯氨酸。在一系列化学反应后，形成粉红色溶液，然后测量560nm处的吸光度。通过与标准[1]比较计算每个样品的羟脯氨酸含量。
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| 参考文献 |
[1]. Zhen Wang, et al. Structure-Based Design of Tetrahydroisoquinoline-7-carboxamides as Selective Discoidin Domain Receptor 1 (DDR1) Inhibitors. J Med Chem. 2016 Jun 23; 59(12): 5911–5916.
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