| 描述 |
EP4 receptor antagonist 1 是一种高效的,竞争性的,选择性前列腺素类 EP4 受体拮抗剂。可用于癌症免疫治疗。EP4 receptor antagonist 1 抑制人和小鼠 EP4 受体,IC50 分别为 6.1 nM 和 16.2 nM。对人 EP1,EP2 和 EP3 受体的 IC50 >10 μM。
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| 相关类别 |
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| 靶点 |
IC50: 6.1 nM (human EP4 receptor), 16.2 nM (mouse EP4 receptor)[1]
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| 体外研究 |
EP4受体拮抗剂1(化合物59)对高表达人EP4受体的CHO-Gα16细胞的IC50为6.1±0.2nm的钙流量测定中人EP4的拮抗作用。在高表达小鼠EP4受体的CHO-Gα16细胞中,EP4受体拮抗剂1对人EP4的拮抗作用,IC50为16.2±1.7nm。EP4受体拮抗剂1在IC50为18.7±0.6nm的HEK293-EP4细胞中呈剂量依赖性抑制PGE2刺激的cAMP积累。EP4受体拮抗剂1剂量依赖性抑制IC50为5.2±0.4nm的HEK293细胞中CRE报告子的活性。EP4受体拮抗剂1剂量依赖性抑制IC50为0.4±0.1nm的HEK293-EP4细胞中PGE2刺激的β-arrestin募集[1]。EP4受体拮抗剂1(1nm-10μM)以浓度依赖的方式逆转PGE2诱导的ERK磷酸化[1]。Western Blot分析[1]细胞系：CHO-EP4细胞浓度：1nm,100nm,10μM孵育时间：预处理20分钟,然后进行30nm的PGE2模拟10分钟。结果：反向PGE2诱导ERK磷酸化呈浓度依赖性。
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| 体内研究 |
EP4受体拮抗剂1(16、50和150mg/kg；口服；每日一次,持续两周)对BALB/c雌性小鼠的肿瘤生长有显著抑制作用。在所有的小鼠队列中没有发现明显的体重下降。EP4受体拮抗剂1在试验剂量下在小鼠中具有良好的耐受性[1]。EP4受体拮抗剂1(1 mg/kg；静脉注射)在相应的有利半衰期(t1/2)为4.1 h的小鼠中显示中等清除率(CL=1.7 L/h/kg)。EP4受体拮抗剂1(5 mg/kg；口服)在相应的有利半衰期(t1/2)为4.7 h的小鼠中显示良好的生物利用度(F=48.0%)。动物模型：BALB/c雌性小鼠(6周龄)荷CT26结肠癌模型[1]剂量：16、50、150mg/kg,口服,每日1次,连续2周。结果：肿瘤生长抑制率(TGI)16mg/kg为24.6%,50mg/kg为54.7%,150mg/kg为63.8%。动物模型：BALB/c雌性小鼠[1]剂量：1 mg/kg和5 mg/kg(药代动力学分析)给药：分别静脉或口服1 mg/kg(5 mL/kg)和5 mg/kg(10 mL/kg)。结果：小鼠在1 mg/kg剂量(静脉注射)下有中等清除率(CL=1.7l/h/kg),相应的良好半衰期(t1/2)为4.1h。在5 mg/kg(口服)剂量下,小鼠表现出良好的生物利用度(F=48.0%),相应的良好半衰期(t1/2)为4.7小时。
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| 参考文献 |
[1]. Yang JJ, et al. Discovery and Characterization of 1H-1,2,3-Triazole Derivatives as Novel Prostanoid EP4 Receptor Antagonists for Cancer Immunotherapy. J Med Chem. 2020 Jan 23;63(2):569-590.
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