| 描述 |
GDC-2394是一种口服活性和选择性NLRP3抑制剂,也抑制IL-1β,IC50为0.4μM(人IL-1β)和0.1μM(小鼠IL-1β。GDC-2394抑制NLRP3诱导的caspase-1活性,而不抑制NLRC4依赖性炎症小体激活[1][2]。
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| 相关类别 |
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| 体外研究 |
GDC-2394(20μM；30分钟)抑制THP-1细胞中NLRP3诱导的凋亡相关的含CARD(ASC)斑点蛋白的斑点形成[1]。GDC-2394(1 nM-10μM；7 d)在激活NLRP3炎症小体后抑制人巨噬细胞IL-1β和IL-18的产生[1]。GDC-2394(0-20μM；30分钟)抑制THP-1细胞中NLRP3依赖性半胱氨酸蛋白酶-1激活(IC50=51 nM),也抑制小鼠骨髓来源巨噬细胞(mBMDMs)中NLRP3-依赖性IL-1β释放(IC50=63 nM)和NLRC4-依赖性IL-2β释放(IC 50>20μM)[1]。
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| 体内研究 |
GDC-2394(化合物20)(1 mg/kg,10 mg/kg；口服；单剂量)抑制急性小鼠腹膜炎模型中IL-1β的产生[1]。GDC 2394(25 mg/kg；每天一次,持续7天)减轻痛风性关节炎功能性大鼠模型中的爪肿胀和疼痛[1]。GDC-2394的临床前PK[1]。物种小鼠大鼠犬Cyno CLp(mL/min/kg)10.1 1.3 11.7 4.1 Vss(L/kg)0.72 0.29 0.67 0.18 T1/2(h)1.2 4.4 0.99 0.89%F(1 mg/kg)80 33 78 53动物模型：急性小鼠腹膜炎模型[1]剂量：1 mg/kg和10 mg/kg给药：口服灌胃；2小时后,用1.25μg LPS(i.p.)处理,然后再2小时后用1mg尿酸单钠晶体(i.p.)处理。结果：MSU治疗后腹腔IL-1β浓度呈剂量依赖性下降,1和10 mg/kg时IL-1β水平分别比对照组下降66.8%和81.3%。动物模型：痛风性关节炎功能性大鼠模型[1]剂量：25 mg/kg给药：介入注射；结果：48小时后显著抑制膝关节肿胀。
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| 参考文献 |
[1]. McBride C, et al. Overcoming Preclinical Safety Obstacles to Discover (S)-N-((1,2,3,5,6,7-Hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)-6-(methylamino)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide (GDC-2394): A Potent and Selective NLRP3 Inhibitor. J Med Chem. 2022 Oct 24. [2]. Stafford, et al. Preparation of hexahydroindacenylcarbamoyldihydropyrazolooxazinesulfonamide derivatives and analogs for use as interleukin-1 activity inhibitors: World Intellectual Property Organization, WO2018136890[P]. 2018-07-26.
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