162011-90-7

• 常用中文名：罗非昔布
• 常用英文名：Rofecoxib
• CAS号：162011-90-7
• 分子式：C₁₇H₁₄O₄S
• 分子量：314.356
• 相关类别： 原料药 解热镇痛药 非甾抗炎药
• 发布时间：2018-08-21 17:35:35
• 更新时间：2024-01-01 18:16:59
• Rofecoxib 是一种有效的,可口服的 COX-2 特异性抑制剂,在人骨肉瘤细胞和中国仓鼠卵巢细胞中,对人 COX-2 的 IC50 值分别为 26 和 18 nM；Rofecoxib 对 COX-2 的选择性是对人 COX-1 的 1000 倍,在 U937 细胞和中国仓鼠卵巢细胞中,IC50 值分别为 >50 μM 和 >15 μM。

名称

• 中文名: 罗非昔布
• 英文名: rofecoxib
• 中文别名: 罗非考昔; 4-[4-(甲磺酰基)苯基]-3-苯基-2(5)H-呋喃酮; 去甲基厄洛替尼
• 英文别名: Rofecoxid; 4-(p-(Methylsulfonyl)phenyl)-3-phenyl-2(5H)-furanone; Rofecoxib; 2(5H)-Furanone, 4-[4-(methyl-sulfonyl)phenyl]-3-phenyl-; 4-[4-(MethylSLdfonyl)phenyl]-3-phenyl-2(5H)-furanone; 4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-3-phenylfuran-2(5H)-one; 4-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-3-phenyl-2(5H)-furanone; 3-[phenyl-4-(4-methylsulphonyl)phenyl]-2-(5H)-furanone; 2(5H)-Furanone, 4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-3-phenyl-; MFCD00935806; Vioxx; Ceoxx; MK-0966; 4-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-3-phenyl; 4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-3-phenylfuran-2(5H)-one; 2(5H)-Furanone, 4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-3-phenyl-; 2(5H)-Furanone,4-4-(methylsulfonyl)phenyl-3-phenyl; 4-(4-methylsulfonylphenyl)-3-phenyl-2,5-dihydrofuran-2-one; Ceeoxx; 4-(4-methanesulfonylphenyl)-3-phenyl-5H-furan-2-one

物化性质

• 密度: 1.3±0.1 g/cm3
• 沸点: 577.6±50.0 °C at 760 mmHg
• 熔点: 207°C
• 分子式: C₁₇H₁₄O₄S
• 分子量: 314.356
• 闪点: 303.1±30.1 °C
• 精确质量: 314.061279
• PSA: 68.82000
• LogP: 1.34
• 外观性状: 灰白色(淡黄色)结晶粉末
• 蒸汽压: 0.0±1.6 mmHg at 25°C
• 折射率: 1.619
• 储存条件: Refrigerator
• 水溶解性: 水溶性：不溶；水溶解度：472 mg/l 25 °C；微溶：甲醇；极微溶：丙酮,乙醇
• 分子结构:

  1、 摩尔折射率：82.69

  2、 摩尔体积（cm³/mol）：235.6

  3、 等张比容（90.2K）：631.8

  4、 表面张力（dyne/cm）：51.6

  5、 极化率（10-24cm3）：32.78

• 计算化学:

  1.疏水参数计算参考值（XlogP）:2.3

  2.氢键供体数量:0

  3.氢键受体数量:4

  4.可旋转化学键数量:3

  5.互变异构体数量:无

  6.拓扑分子极性表面积68.8

  7.重原子数量:22

  8.表面电荷:0

  9.复杂度:556

  10.同位素原子数量:0

  11.确定原子立构中心数量:0

  12.不确定原子立构中心数量:0

  13.确定化学键立构中心数量:0

  14.不确定化学键立构中心数量:0

  15.共价键单元数量:1

生物活性

• 描述: Rofecoxib 是一种有效的,可口服的 COX-2 特异性抑制剂,在人骨肉瘤细胞和中国仓鼠卵巢细胞中,对人 COX-2 的 IC50 值分别为 26 和 18 nM；Rofecoxib 对 COX-2 的选择性是对人 COX-1 的 1000 倍,在 U937 细胞和中国仓鼠卵巢细胞中,IC50 值分别为 >50 μM 和 >15 μM。
• 相关类别:
  信号通路 >> 免疫及炎症 >> COX
  研究领域 >> 炎症/免疫
• 靶点:

  Human COX-2:18 nM (IC50, in Chinese hamster ovary cells)

  Human COX-2:26 nM (IC50, in human osteosarcoma cells)

• 体外研究: Rofecoxib(MK-0966)是COX-2的有效和口服活性抑制剂,人骨肉瘤细胞和中国仓鼠卵巢细胞中COX-2的IC50为26和18 nM,对COX-2的选择性为1000倍超过COX-1(U937细胞中IC50>50μM,中国仓鼠卵巢细胞中>15μM)。 Rofecoxib时间依赖性抑制纯化的人重组COX-2(IC50 =0.34μM),但以非时间依赖性方式抑制纯化的人COX-1,只能在非常低的底物浓度下观察到(IC50 =26μM,0.1μM)花生四烯酸浓度)。 Rofecoxib选择性抑制脂多糖诱导的COX-2衍生的PGE(2)合成,IC50值为0.53±0.02μM,而IC50值为18.8±0.9μM,抑制COX-1衍生的血栓素B(2)血液凝固后的合成[1]。 Rofecoxib(36μM)导致MPP89细胞增殖68％,Ist-Mes-1细胞增殖58％,Ist-Mes-2细胞增殖40％。用36μMRofecoxib处理的MSTO-211H和NCI-H2452分别具有97％和90％的存活率。 Rofecoxib(36μM)降低Ist-Mes-1,Ist-Mes-2和MPP89细胞系中的COX-2和mRNA水平[3]。
• 体内研究: 罗非昔布有效抑制角叉菜胶诱导的足爪水肿(ID50 = 1.5 mg/kg),角叉菜胶诱导的爪痛痛觉过敏(ID50 = 1.0 mg/kg),脂多糖诱导的皮炎(ID50 = 0.24 mg/kg)和佐剂诱导的关节炎(啮齿动物模型中ID50 = 0.74mg/kg /天)。 Rofecoxib还可保护佐剂诱导的大鼠软骨和骨骼结构的破坏。在用于检测大鼠或松鼠猴胃肠道完整性的51Cr排泄试验中,罗非昔布在剂量高达200mg/kg /天的5天内没有效果[1]。 Rofecoxib(15 mg/kg,ip)可减少小鼠内部限制膜(ILM)附着的血管。 Rofecoxib在ROP小鼠中COX-2和VEGF蛋白表达,COX-2 mRNA和VEGF mRNA也显着降低[2]。
• 细胞实验: 通过在T25烧瓶中铺板Ist-Mes-1，Ist-Mes-2和MPP89细胞，在单层培养条件下评估单一药物治疗的抗增殖活性。 24小时后，加入DMSO（与药物培养基中存在的最终浓度相同），50μM吉非替尼或36μM罗非考昔。然后在处理后48小时收获细胞，并通过蛋白质印迹和RT-PCR分析以评估药物对EGFR和COX-2的表达和mRNA水平的影响。通过蛋白质印迹检测细胞周期停滞基因和p-AKT，AKT，p-ERK和ERK的表达，以评估两种药物的分离（25μM吉非替尼或4μM罗非昔布）和25μM组合的抗增殖活性。吉非替尼+4μM罗非考昔[3]。
• 动物实验: 小鼠[2]在C57BL / 6J小鼠中诱导早产儿视网膜病（ROP）。将小鼠随机分成3个实验组，每组16只小鼠：正常组年龄匹配的小鼠从出生到P17保持在室内空气中，并作为阴性对照;如上所述诱导未治疗的ROP组-ROP而不进行治疗，并用作阳性对照; Rofecoxib治疗的ROP组-ROP小鼠每天用Rofecoxib（15mg / kg体重，腹膜内）从P12至P17治疗。给药前将罗非考昔溶于0.5％甲基纤维素水溶液[2]。
• 参考文献:

  [1]. Rofecoxib, et al. Rofecoxib [Vioxx, MK-0966; 4-(4'-methylsulfonylphenyl)-3-phenyl-2-(5H)-furanone]: a potent and orally active cyclooxygenase-2 inhibitor. Pharmacological and biochemical profiles. J Pharmacol Exp Ther. 1999 Aug;290(2):551-60.

  [2]. Liu NN, et al. Rofecoxib inhibits retinal neovascularization via down regulation of cyclooxygenase-2 and vascular endothelial growth factor expression. Clin Exp Ophthalmol. 2015 Jul;43(5):458-65.

  [3]. Stoppoloni D, et al. Synergistic effect of gefitinib and rofecoxib in mesothelioma cells. Mol Cancer. 2010 Feb 2;9:27.

MSDS

模块1. 化学品 1.1 产品标识符 : Rofecoxib 产品名称 1.2 鉴别的其他方法 4-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-3-phenyl-2(5H)-furanone 1.3 有关的确定了的物质或混合物的用途和建议不适合的用途 仅用于研发。不作为药品、家庭或其它用途。 模块2. 危险性概述 2.1 GHS-分类 急性毒性, 经口 (类别 4) 眼睛刺激 (类别 2B) 2.2 GHS 标记要素，包括预防性的陈述 象形图 警示词警告 危险申明 H302吞咽有害。 H320造成眼刺激。 警告申明 预防 P264操作后彻底清洁皮肤。 P270使用本产品时不要进食、饮水或吸烟。 响应 P301 + P312如果吞下去了: 如感觉不适，呼救解毒中心或看医生。如吞咽：如感觉不适，呼叫解毒中 心或就医。 P305 + P351 + P338如与眼睛接触，用水缓慢温和地冲洗几分钟。如戴隐形眼镜并可方便地取 出，取出隐形眼镜，然后继续冲洗. P330漱口。 P337 + P313如仍觉眼睛刺激：求医/就诊。 处置 P501将内容物/ 容器处理到得到批准的废物处理厂。 2.3 其它危害物 可能敏 模块3. 成分/组成信息 3.1 物 质 : 4-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-3-phenyl-2(5H)-furanone 别名 : C17H14O4S 分子式 : 314.36 g/mol 分子量 组分浓度或浓度范围 4-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-3-phenyl-2(5H)-furanone - 化学文摘登记号(CAS 162011-90-7 No.) 模块4. 急救措施 4.1 必要的急救措施描述 一般的建议 请教医生。 向到现场的医生出示此安全技术说明书。 吸入 如果吸入,请将患者移到新鲜空气处。 如呼吸停止,进行人工呼吸。 请教医生。 皮肤接触 用肥皂和大量的水冲洗。 请教医生。 眼睛接触 用大量水彻底冲洗至少15分钟并请教医生。 食入 切勿给失去知觉者通过口喂任何东西。 用水漱口。 请教医生。 4.2 主要症状和影响，急性和迟发效应 据我们所知，此化学，物理和毒性性质尚未经完整的研究。 4.3 及时的医疗处理和所需的特殊处理的说明和指示 无数据资料 模块5. 消防措施 5.1 灭火介质 灭火方法及灭火剂 用水雾,抗乙醇泡沫,干粉或二氧化碳灭火。 5.2 源于此物质或混合物的特别的危害 碳氧化物, 硫氧化物 5.3 给消防员的建议 如必要的话,戴自给式呼吸器去救火。 5.4 进一步信息 无数据资料 模块6. 泄露应急处理 6.1 作业人员防护措施、防护装备和应急处置程序 使用个人防护用品。 避免粉尘生成。 避免吸入蒸气、烟雾或气体。 保证充分的通风。 避免吸入粉尘。 6.2 环境保护措施 不要让产品进入下水道。 6.3 泄漏化学品的收容、清除方法及所使用的处置材料 收集和处置时不要产生粉尘。 扫掉和铲掉。 放入合适的封闭的容器中待处理。 6.4 参考其他部分 丢弃处理请参阅第13节。 模块7. 操作处置与储存 7.1 安全操作的注意事项 避免接触皮肤和眼睛。 避免形成粉尘和气溶胶。 在有粉尘生成的地方,提供合适的排风设备。 7.2 安全储存的条件,包括任何不兼容性 贮存在阴凉处。 使容器保持密闭，储存在干燥通风处。 建议的贮存温度： 2 - 8 °C 7.3 特定用途 无数据资料 模块8. 接触控制和个体防护 8.1 容许浓度 最高容许浓度 没有已知的国家规定的暴露极限。 8.2 暴露控制 适当的技术控制 根据良好的工业卫生和安全规范进行操作。 休息前和工作结束时洗手。 个体防护设备 眼/面保护 带有防护边罩的安全眼镜符合 EN166要求请使用经官方标准如NIOSH (美国) 或 EN 166(欧盟) 检测与批准的设备防护眼部。 皮肤保护 戴手套取 手套在使用前必须受检查。 请使用合适的方法脱除手套(不要接触手套外部表面),避免任何皮肤部位接触此产品. 使用后请将被污染过的手套根据相关法律法规和有效的实验室规章程序谨慎处理. 请清洗并吹干双手 所选择的保护手套必须符合EU的89/686/EEC规定和从它衍生出来的EN 376标准。 身体保护 全套防化学试剂工作服, 防护设备的类型必须根据特定工作场所中的危险物的浓度和数量来选择。 呼吸系统防护 如须暴露于有害环境中,请使用P95型(美国)或P1型(欧盟 英国 143)防微粒呼吸器。如需更高级别防护,请使用OV/AG/P99型(美国)或ABEK-P2型 (欧盟 英国 143) 防毒罐。 呼吸器使用经过测试并通过政府标准如NIOSH（US）或CEN（EU）的呼吸器和零件。 模块9. 理化特性 9.1 基本的理化特性的信息 a) 外观与性状 形状: 固体 b) 气味 无数据资料 c) 气味阈值 无数据资料 d) pH值 无数据资料 e) 熔点/凝固点 熔点/凝固点: 211 °C f) 沸点、初沸点和沸程 无数据资料 g) 闪点 不适用 h) 蒸发速率 无数据资料 i) 易燃性(固体,气体) 无数据资料 j) 高的/低的燃烧性或爆炸性限度 无数据资料 k) 蒸气压 无数据资料 l) 蒸汽密度 无数据资料 m) 密度/相对密度 无数据资料 n) 水溶性 无数据资料 o) n-辛醇/水分配系数 辛醇--水的分配系数的对数值: 2.118 p) 自燃温度 无数据资料 q) 分解温度 无数据资料 r) 粘度 无数据资料 模块10. 稳定性和反应活性 10.1 反应性 无数据资料 10.2 稳定性 无数据资料 10.3 危险反应 无数据资料 10.4 应避免的条件 无数据资料 10.5 不相容的物质 强氧化剂 10.6 危险的分解产物 其它分解产物 - 无数据资料 模块11. 毒理学资料 11.1 毒理学影响的信息 急性毒性 无数据资料 皮肤刺激或腐蚀 无数据资料 眼睛刺激或腐蚀 无数据资料 呼吸道或皮肤过敏 长期或反复接触导致个别人过敏反应 生殖细胞突变性 无数据资料 致癌性 IARC: 此产品中没有大于或等于 0。1%含量的组分被 IARC鉴别为可能的或肯定的人类致癌物。 生殖毒性 无数据资料 特异性靶器官系统毒性（一次接触） 无数据资料 特异性靶器官系统毒性（反复接触） 无数据资料 吸入危险 无数据资料 潜在的健康影响 吸入吸入可能有害。 可能引起呼吸道刺激。 摄入误吞对人体有害。 皮肤通过皮肤吸收可能有害。 可能引起皮肤刺激。 眼睛引起眼睛刺激。 接触后的征兆和症状 据我们所知，此化学，物理和毒性性质尚未经完整的研究。 附加说明 化学物质毒性作用登记: LU5135000 模块12. 生态学资料 12.1 生态毒性 无数据资料 12.2 持久性和降解性 无数据资料 12.3 潜在的生物累积性 无数据资料 12.4 土壤中的迁移性 无数据资料 12.5 PBT 和 vPvB的结果评价 无数据资料 12.6 其它不良影响 无数据资料 模块13. 废弃处置 13.1 废物处理方法 产品 将剩余的和不可回收的溶液交给有许可证的公司处理。 与易燃溶剂相溶或者相混合，在备有燃烧后处理和洗刷作用的化学焚化炉中燃烧 受污染的容器和包装 按未用产品处置。 模块14. 运输信息 14.1 联合国危险货物编号 欧洲陆运危规: -国际海运危规: -国际空运危规: - 14.2 联合国运输名称 欧洲陆运危规: 非危险货物 国际海运危规: 非危险货物 国际空运危规: 非危险货物 14.3 运输危险类别 欧洲陆运危规: -国际海运危规: -国际空运危规: - 14.4 包裹组 欧洲陆运危规: -国际海运危规: -国际空运危规: - 14.5 环境危险 欧洲陆运危规: 否国际海运危规国际空运危规: 否 海洋污染物（是/否）: 否 14.6 对使用者的特别提醒 无数据资料 模块 15 - 法规信息 N/A 模块16 - 其他信息 N/A

安全

• 符号: GHS07
• 信号词: Warning
• 危害声明: H302
• 危害码 (欧洲): Xn
• 风险声明 (欧洲): 22
• 安全声明 (欧洲): S24/25
• 危险品运输编码: NONH for all modes of transport
• WGK德国: 2
• RTECS号: LU5135000
• 海关编码: 29309070

合成路线

上下游产品

上游产品  10
103-82-2 50413-24-6 162012-30-8 201737-94-2
105-36-2 487047-31-4 98-80-6 7732-18-5
121-44-8 38654-91-0
下游产品  2
185147-17-5 179174-76-6

制备

197g4-甲硫基苯甲酮溶于700ml甲醇和350ml二氯甲烷中，在30min内加入881gMMPP，在室温搅拌3h。过滤，滤液用2L饱和碳酸氢钠水溶液和1L饱和食盐水洗。水溶液再用2L二氯甲烷萃取，萃取液和有机层合并，干燥，浓缩，得240g白色固体的4-甲磺酰基苯甲酮。
174g4-甲磺酰基苯甲酮溶于2.5L氯仿，在-5℃下，加入20mg三氯化铝，再加入40ml溴在300ml氯仿中的溶液。反应后，加入1.5L水，分去氯仿，水层用1L乙酸乙酯萃取。萃取液合并，干燥，浓缩。粗品用50/50的乙酸乙酯/己烷重结晶，得210g白色固体的2-溴-1-(4-甲磺酰基苯基)乙酮。
在20℃，27.4g苯乙酸和60g2-溴-1-(4-甲磺酰基苯基)乙酮溶于630ml乙腈，再缓慢加入30.8ml三乙胺。在室温搅拌20min后，用冰浴冷却。缓慢加入60ml DBU，搅拌20min至反应完全。用lmol/L盐酸酸化(颜色从深棕色变为黄色)，然后加入2.4L冰水混合物，搅拌少许。过滤析出的沉淀，少量水洗，得到64g湿的粗品。将其溶于750rnl二氯甲烷，加入300g硅胶。浓缩至略干，剩余物装入硅胶柱的顶部，用10%乙酸乙酯/二氯甲烷层析。展开液浓缩后，得36.6g产物。收率58%。

海关

海关编码	2932209090
中文概述	2932209090. 其他内酯. 增值税率:17.0%. 退税率:13.0%. 监管条件:无. 最惠国关税:6.5%. 普通关税:20.0%
申报要素	品名, 成分含量, 用途
Summary	2932209090. other lactones. VAT:17.0%. Tax rebate rate:13.0%. . MFN tariff:6.5%. General tariff:20.0%