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中文名 雷帕霉素
英文名 sirolimus
中文别名 西罗莫司
西罗莫司
英文别名 sila9268a
23,27-Epoxy-3H-pyrido[2,1-c][1,4]oxaazacyclohentriacontine
AY 22989
EINECS 262-640-9
RAPA
Rapamycin
RPM
RAPAMUNE
MFCD00867594
Sirolimus
Rapamicin
描述 Rapamycin (Sirolimus) 是一种特异性的 mTOR 抑制剂,IC50 为 0.1 nM。
相关类别
靶点

mTOR:0.1 nM (IC50)

Autophagy

体外研究 雷帕霉素抑制HEK293细胞内源性mTOR活性,IC50为0.1 nM,比iRap和AP21967更有效,IC50分别为5 nM和10 nM [1]。雷帕霉素通过诱导自噬发挥其对恶性神经胶质瘤细胞的抗肿瘤作用,并且表明在恶性神经胶质瘤细胞中PI3K/Akt信号传导途径的破坏可以极大地增强mTOR抑制剂的有效性。雷帕霉素以剂量依赖性方式抑制所有三种细胞系中的细胞活力,但它们的敏感性不同。 T98G,U87-MG和U373-MG细胞的IC50水平分别为2 nM,1μM和>25μM[3]。
体内研究 雷帕霉素(ip,1.5 mg/kg)治疗几乎完全可以防止7天和14天跖肌重量和纤维大小的肥大增加[4]。每天用WT或LS/+小鼠雷帕霉素(2mg/kg体重ip)处理4周,然后每周注射相同剂量另外4周。来自雷帕霉素处理的LS/+小鼠的心脏的异常胎儿基因表达谱显着逆转[5]。
激酶实验 将HEK293细胞以每孔2-2.5×10 5个细胞接种于12孔板中,仅在DMEM中血清饥饿24小时。将细胞模拟处理或用雷帕霉素(0.05-50nM),iRap(0.5-500nM)或AP21967(0.5-500nM)在37℃处理15分钟。在37℃下将血清加入终浓度为20%的30分钟。裂解细胞并通过SDS-PAGE分离细胞裂解物。将分离的蛋白质转移至PVDF膜,并用针对p70 S6激酶的Thr389的磷酸特异性一抗进行免疫印迹。使用ImageQuant和KaleidaGraph [1]分析数据。
细胞实验 HL-60,NB4,U937,KG-1和K562细胞常规传代于RPMI-1640中,补充有10%热灭活的FBS,2 mM L-谷氨酰胺,50 U / mL青霉素和50μg/ mL链霉素。在37°C下,5%CO2加湿的气氛。对于实验,通过离心收获指数生长的细胞,并重悬于含有10%FBS的新鲜培养基中。在各种浓度的DMSO或1μMATRA存在下,在BD Falcon六孔板中以2×10 5 / mL的初始细胞密度接种细胞。在分化剂之前20分钟加入雷帕霉素(20nM)。在第2天,向每个孔中加入0.3mL新鲜培养基。通过台盼蓝排除法测定活细胞,并使用血细胞计数器进行定量[2]。
动物实验 将雌性Sprague-Dawley大鼠(250-275g),成年雌性SD大鼠(225-250g)随机分配至治疗组或媒介物组,使得每组的平均起始体重相等。药物治疗开始于手术当天或14天停药后重新加载的第一天。雷帕霉素每天一次通过腹膜内注射以1.5mg / kg的剂量递送,溶于2%羧甲基纤维素中。 CsA每天一次通过皮下注射以15mg / kg的剂量递送,溶于10%甲醇和橄榄油中。 FK506每天一次通过皮下注射以3mg / kg的剂量递送,溶于10%乙醇,10%的cremophor和盐水中。将小鼠[5]雷帕霉素以20 mg / mL的浓度溶解于乙醇中,过滤灭菌,重悬于载体(0.25%PEG,0.25%吐温-80)中,浓度为1 mg / mL,腹腔注射(2 mg) / kg体重),每天4周或每天4周,然后每周注射另外4周。注射开始于8周(肥大发作前)或12周(表明确定肥大后)的年龄,并在治疗4周后或治疗8周后评估小鼠,详见结果和图例。 。作为对照,WT和LS / +小鼠仅用载体处理。
参考文献

[1]. Edwards SR, et al. The rapamycin-binding domain of the protein kinase mammalian target of rapamycin is a destabilizing domain. J Biol Chem, 2007, 282(18), 13395-13401.

[2]. Lalic H, et al. Rapamycin enhances dimethyl sulfoxide-mediated growth arrest in human myelogenous leukemia cells. Leuk Lymphoma. 2012 Nov;53(11):2253-61.

[3]. Takeuchi H, et al. Synergistic augmentation of rapamycin-induced autophagy in malignant glioma cells by phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B inhibitors. Cancer Res, 2005, 65(8), 3336-3346.

[4]. Bodine SC, et al. Akt/mTOR pathway is a crucial regulator of skeletal muscle hypertrophy and can prevent muscle atrophy in vivo. Nat Cell Biol, 2001, 3(11), 1014-1019.

[5]. Marin TM, et al. Rapamycin reverses hypertrophic cardiomyopathy in a mouse model of LEOPARD syndrome-associatedPTPN11 mutation. J Clin Invest. 2011 Mar;121(3):1026-43.

密度 1.2±0.1 g/cm3
沸点 973.0±75.0 °C at 760 mmHg
熔点 183-185°C
分子式 C51H79NO13
分子量 914.172
闪点 542.3±37.1 °C
精确质量 913.555115
PSA 195.43000
LogP 3.54
外观性状 黄色固体
蒸汽压 0.0±0.6 mmHg at 25°C
折射率 1.551
储存条件

密封、在 -20 ºC下保存

稳定性

如果遵照规格使用和储存则不会分解,未有已知危险反应

计算化学

1、 疏水参数计算参考值(XlogP):6

2、 氢键供体数量:3

3、 氢键受体数量:13

4、 可旋转化学键数量:6

5、 互变异构体数量:15

6、 拓扑分子极性表面积(TPSA):195

7、 重原子数量:65

8、 表面电荷:0

9、 复杂度:1760

10、 同位素原子数量:0

11、 确定原子立构中心数量:15

12、 不确定原子立构中心数量:0

13、 确定化学键立构中心数量:4

14、 不确定化学键立构中心数量:0

15、 共价键单元数量:1

更多

1. 性状:粉末

2. 密度(g/mL,25ºC):1.18

3. 相对蒸汽密度(g/mL,空气=1): 未确定

4. 熔点(ºC):183-184

5. 沸点(ºC):未确定

6. 沸点(ºC,90mm hg):未确定

7. 折射率:未确定

8. 闪点(°F):未确定

9. 比旋光度(ºC):未确定

10. 自燃点或引燃温度(ºC): 未确定

11. 蒸气压(kPa,20ºC):未确定

12. 饱和蒸气压(kPa,60ºC):未确定

13. 燃烧热(KJ/mol):未确定

14. 临界温度(ºC):未确定

15. 临界压力(KPa):未确定

16. 油水(辛醇/水)分配系数的对数值:未确定

17. 爆炸上限(%,V/V):未确定

18. 爆炸下限(%,V/V):未确定

19. 溶解性:难溶于水的

雷帕霉素 修改号码:4

模块1. 化学品
产品名称: Rapamycin
修改号码: 4

模块2. 危险性概述
GHS分类
 物理性危害未分类
 健康危害
特异性靶器官毒性免疫系统
- 单一接触 [第2级]
特异性靶器官毒性免疫系统
- 单一接触 [第2级]
 环境危害未分类
GHS标签元素
 图标或危害标志
 信号词警告
 危险描述
可能对器官产生损害: 免疫系统
可能因延长或接触对器官产生损害: 免疫系统
 防范说明
[预防]切勿吸入。
使用本产品时切勿吃东西,喝水或吸烟。
处理后要彻底清洗双手。
[急救措施] 如接触到或感不适:呼叫解毒中心/医生。
[储存]存放处须加锁。
[废弃处置] 根据当地政府规定把物品/容器交与工业废弃处理机构。

模块3. 成分/组成信息
单一物质/混和物单一物质
化学名(中文名):雷帕霉素
百分比: >98.0%(LC)
CAS编码: 53123-88-9
雷帕霉素 修改号码:4

模块3. 成分/组成信息
分子式: C51H79NO13

模块4. 急救措施
吸入: 将受害者移到新鲜空气处,保持呼吸通畅,休息。立即呼叫解毒中心/医生。
皮肤接触: 立即去除/脱掉所有被污染的衣物。用大量肥皂和水轻轻洗。
呼叫解毒中心/医生。
眼睛接触:用水小心清洗几分钟。如果方便,易操作,摘除隐形眼镜。
立即呼叫解毒中心/医生。
食入: 呼叫解毒中心/医生。漱口。
紧急救助者的防护:救援者需要穿戴个人防护用品,比如橡胶手套和气密性护目镜。

模块5. 消防措施
合适的灭火剂:干粉,泡沫,雾状水,二氧化碳
特殊危险性:小心,燃烧或高温下可能分解产生毒烟。
特定方法:从上风处灭火,根据周围环境选择合适的灭火方法。
非相关人员应该撤离至安全地方。
周围一旦着火:如果安全,移去可移动容器。
消防员的特殊防护用具:灭火时,一定要穿戴个人防护用品。

模块6. 泄漏应急处理
个人防护措施,防护用具, 使用特殊的个人防护用品(针对有毒颗粒的P3过滤式空气呼吸器)。远离溢出物/泄露
紧急措施:处并处在上风处。
泄露区应该用安全带等圈起来,控制非相关人员进入。
环保措施:防止进入下水道。
控制和清洗的方法和材料:清扫收集粉尘,封入密闭容器。注意切勿分散。附着物或收集物应该立即根据合适的
法律法规处置。

模块7. 操作处置与储存
处理
技术措施:在通风良好处进行处理。穿戴合适的防护用具。防止粉尘扩散。处理后彻底清洗双手
和脸。
注意事项:如果可能,使用封闭系统。如果粉尘或浮质产生,使用局部排气。
操作处置注意事项:避免接触皮肤、眼睛和衣物。
贮存
储存条件:保持容器密闭。冷冻储存。
存放处须加锁。
远离不相容的材料比如氧化剂存放。
热敏
包装材料:依据法律。

模块8. 接触控制和个体防护
工程控制:尽可能安装封闭体系或局部排风系统。同时安装淋浴器和洗眼器。
个人防护用品
 呼吸系统防护: 防尘面具,自携式呼吸器(SCBA),供气呼吸器等。使用通过政府标准的呼吸器。依
据当地和政府法规。
 手部防护:防渗手套。
 眼睛防护:护目镜。如果情况需要,佩戴面具。
 皮肤和身体防护:防渗防护服。如果情况需要,穿戴防护靴。
雷帕霉素 修改号码:4

模块9. 理化特性
固体
外形(20°C):
外观: 晶体-粉末
颜色: 白色-极淡的黄色
气味:无资料
pH:无数据资料
熔点: 177°C (分解)
沸点/沸程无资料
闪点:无资料
爆炸特性
 爆炸下限:无资料
 爆炸上限:无资料
密度:无资料
溶解度:溶于: 甲醇 丙酮 氯仿 醚 二甲基甲酰胺
极微溶于: 正己烷 石油醚
不溶于: 水
log水分配系数 = 4.81

模块10. 稳定性和反应性
化学稳定性:一般情况下稳定。
危险反应的可能性:未报道特殊反应性。
须避免接触的物质氧化剂
危险的分解产物: 一氧化碳, 二氧化碳, 氮氧化物 (NOx)

模块11. 毒理学信息
急性毒性: orl-mus LD50:>2500 mg/kg
ipr-rat LD50:18220 ug/kg
对皮肤腐蚀或刺激:无资料
对眼睛严重损害或刺激:无资料
生殖细胞变异原性: mnt-hmn-lym 20 nmol/L/24H
致癌性:
IARC =无资料
NTP =无资料
生殖毒性:无资料
RTECS 号码: VE6250000

模块12. 生态学信息
生态毒性:
鱼类:无资料
甲壳类:无资料
藻类:无资料
残留性 / 降解性:无资料
潜在生物累积 (BCF):无资料
土壤中移动性
 log水分配系数: 4.81
 土壤吸收系数 (Koc):无资料
 亨利定律无资料
constant(PaM3/mol):
雷帕霉素 修改号码:4

模块13. 废弃处置
如果可能,回收处理。请咨询当地管理部门。建议在可燃溶剂中溶解混合,在装有后燃和洗涤装置的化学焚烧炉中
焚烧。废弃处置时请遵守国家、地区和当地的所有法规。

模块14. 运输信息
联合国分类:与联合国分类标准不一致
UN编号:未列明

模块15. 法规信息
《危险化学品安全管理条例》(2002年1月26日国务院发布,2011年2月16日修订): 针对危险化学品的安全使用、
生产、储存、运输、装卸等方面均作了相应的规定。


模块16 - 其他信息
N/A

生态学数据:

对水是稍微有危害的不要让未稀释或大量的产品接触地下水、水道或者污水系统,若无政府许可,勿将材料排入周围环境。

CHEMICAL IDENTIFICATION

RTECS NUMBER :
VE6250000
CHEMICAL NAME :
Rapamycin
CAS REGISTRY NUMBER :
53123-88-9
LAST UPDATED :
199509
DATA ITEMS CITED :
7
MOLECULAR FORMULA :
C51-H79-N-O13
MOLECULAR WEIGHT :
914.31

HEALTH HAZARD DATA

ACUTE TOXICITY DATA

TYPE OF TEST :
LD50 - Lethal dose, 50 percent kill
ROUTE OF EXPOSURE :
Intraperitoneal
SPECIES OBSERVED :
Rodent - rat
DOSE/DURATION :
18220 ug/kg
TOXIC EFFECTS :
Details of toxic effects not reported other than lethal dose value
TYPE OF TEST :
LD50 - Lethal dose, 50 percent kill
ROUTE OF EXPOSURE :
Oral
SPECIES OBSERVED :
Rodent - mouse
DOSE/DURATION :
>2500 mg/kg
TOXIC EFFECTS :
Details of toxic effects not reported other than lethal dose value
TYPE OF TEST :
LD50 - Lethal dose, 50 percent kill
ROUTE OF EXPOSURE :
Intraperitoneal
SPECIES OBSERVED :
Rodent - mouse
DOSE/DURATION :
597 mg/kg
TOXIC EFFECTS :
Details of toxic effects not reported other than lethal dose value
TYPE OF TEST :
TDLo - Lowest published toxic dose
ROUTE OF EXPOSURE :
Intraperitoneal
SPECIES OBSERVED :
Rodent - rat
DOSE/DURATION :
21 mg/kg/14D-I
TOXIC EFFECTS :
Kidney, Ureter, Bladder - renal function tests depressed Kidney, Ureter, Bladder - other changes Nutritional and Gross Metabolic - weight loss or decreased weight gain

MUTATION DATA

TYPE OF TEST :
Mutation test systems - not otherwise specified
TEST SYSTEM :
Rodent - mouse Leukocyte
DOSE/DURATION :
1 mmol/L
REFERENCE :
PAACA3 Proceedings of the American Association for Cancer Research. (Waverly Press, 428 E. Preston St., Baltimore, MD 21202) V.1- 1954- Volume(issue)/page/year: 24,321,1983

符号 GHS02 GHS07
GHS02, GHS07
信号词 Danger
危害声明 H225-H302 + H312 + H332-H319
警示性声明 P210-P280-P305 + P351 + P338
个人防护装备 Eyeshields;Gloves;type N95 (US);type P1 (EN143) respirator filter
危害码 (欧洲) Xi: Irritant;
风险声明 (欧洲) R36/38
安全声明 (欧洲) S22-S24/25
危险品运输编码 UN 1648 3 / PGII
RTECS号 VE6250000
海关编码 2942000000
  雷帕霉素生物合成的核心由聚酮合酶1型(PKS)联合非核糖体肽合成酶(NRPS)完成。雷帕霉素线性聚酮生物合成的酶域由三种多酶组成,包括RapA、RapB及RapC,共包含了14个模块。这三个多酶中,RapA完成前4个聚酮合成链延伸,后6个位于RapB,最后4个位于RapC。然后,线性聚酮合成由NRPS(RapP)修饰,于聚酮合成终端增加L-六氢吡啶羧酸。最后,分子环化,生成前体产物,前雷帕霉素(prerapamycin)。
  前雷帕霉素核心大环通过5种酶的修饰将最终形成雷帕霉素。首先,核心大环由RapI,腺苷甲硫氨酸依赖型氧甲基化酶(MTase)修饰,C39甲氧基化。第二,由RapJ,细胞色素P450修饰,C9加羰基。第三,另一个甲基化酶,RapM甲氧基化C16。第四,另一个P-450,RapN在C27加羟基,并紧接着由不同的甲基化酶,RapQ将C27甲氧基化,最终形成雷帕霉素
  负责雷帕霉素生物合成的基因已被确定。其具三个巨型的开放阅读框,分布为rapA、rapB和rapC,其分别编码巨型复合酶RapA、RapB和RapC。rapL基因编码辅酶Ⅰ依赖赖氨酸环化脱氨酶,其可将L-赖氨酸转化为聚酮合成末端所需的L-六氢吡啶羧酸。rapP基因嵌于PKS基因之间,并与rapC翻译耦合。rapC编码NPRS,其功能为结合L-六氢吡啶羧酸、链末端终止及前雷帕霉素的环化。此外,rapI、rapJ、rapM、rapN、rapO和rapQ都已被确定为编码修饰前雷帕霉素核心大环的修饰酶。最后,rapG和rapH已被确定为编码通过控制PKS基因的表达来积极调节雷帕霉素合成的酶。
  L-赖氨酸转化为L-六氢吡啶羧酸的机理核心大环的生物合成起始于4,5-二羟环己基-1-烯羧酸,其来源于莽草酸途径。但是,起始化合物在转运至模块1时失去环己烷环。之后,起始化合物通过一系列以连接在酰基载体蛋白(ACP)上的丙二酰或甲基丙二酰为底物的克莱森缩合反应进行修饰,每个聚酮合成反应增加2个碳原子。每一次缩合后,聚酮将被酶域进一步修饰,如消除或脱水。当线性聚酮合成完成时,NRPS将会把由赖氨酸环化脱氨酶合成的L-六氢吡啶羧酸结合至聚酮末端。之后,NSPS环化聚酮,形成前雷帕霉素。核心大环之后通过一系列的甲基化酶甲氧基化及P-450氧化,最终生存雷帕霉素。 
海关编码 2942000000