112887-68-0

• 常用中文名：雷替曲塞
• 常用英文名：Raltitrexed
• CAS号：112887-68-0
• 分子式：C₂₁H₂₂N₄O₆S
• 分子量：458.488
• 相关类别： 原料药 抗肿瘤药 抗代谢类抗肿瘤药
• 发布时间：2018-03-06 08:00:00
• 更新时间：2024-01-02 13:54:22
• Raltitrexed是一种用于化疗的抗代谢药物,通过抑制胸苷酸合成酶起作用。

名称

• 中文名: 雷替曲塞
• 英文名: (2S)-2-[[5-[methyl-[(2-methyl-4-oxo-1H-quinazolin-6-yl)methyl]amino]thiophene-2-carbonyl]amino]pentanedioic acid
• 中文别名: 兰替特噻; N-[[5-[[(1,4-二氢-2-甲基-4-氧-6-喹唑啉基)甲基]甲氨基]-2-噻吩基]羰基]-L-谷氨酸
• 英文别名: N-[5-[N-[(3,4-dihydro-2-methyl-4-oxy-6-quinazolinyl)-methyl]-N-methylamino]-2-thenoyl]-L-glutamic acid; 2kce; ZD1694; L-Glutamic acid, N-[[5-[[(1,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-6-quinazolinyl)methyl]methylamino]-2-thienyl]carbonyl]-; N-[(5-{methyl[(2-methyl-4-oxo-3,4-dihydroquinazolin-6-yl)methyl]amino}thiophen-2-yl)carbonyl]-L-glutamic acid; N-[(5-{Methyl[(2-methyl-4-oxo-3,4-dihydroquinazolin-6-yl)methyl]amino}-2-thienyl)carbonyl]-L-glutamic acid; Raltitrexed; D1694; ICI-D 1694; MFCD00864168; N-(5-[N-(3,4-dihydro-2-methyl-4-oxoquinazolin-6-ylmethyl)-N-methylamino]-2-thenoyl)-L-glutamic acid; Tomudex; 2tsr; N-[[5-[[(1,4-Dihydro-2-methyl-4-oxo-6-quinazolinyl)methyl]methylamino]-2-thienyl]carbonyl]-L-glutamic acid; ICI D1694; N-[(5-{Methyl[(2-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-6-quinazolinyl)methyl]amino}-2-thienyl)carbonyl]-L-glutamic acid

物化性质

• 密度: 1.5±0.1 g/cm3
• 熔点: 176-1800C
• 分子式: C₂₁H₂₂N₄O₆S
• 分子量: 458.488
• 精确质量: 458.126007
• PSA: 180.93000
• LogP: -1.28
• 外观性状: 黄色结晶粉末
• 折射率: 1.692
• 储存条件: Hygroscopic, -20°C Freezer, Under Inert Atmosphere
• 水溶解性: 水溶性：可溶
• 分子结构:

  1、 摩尔折射率：117.35

  2、 摩尔体积（cm³/mol）：306.1

  3、 等张比容（90.2K）：306.1

  4、 表面张力（dyne/cm）：63.0

  5、 极化率（10-24cm3）：46.52

• 计算化学:

  1.疏水参数计算参考值（XlogP）:1.4

  2.氢键供体数量:4

  3.氢键受体数量:8

  4.可旋转化学键数量:9

  5.互变异构体数量:20

  6.拓扑分子极性表面积177

  7.重原子数量:32

  8.表面电荷:0

  9.复杂度:790

  10.同位素原子数量:0

  11.确定原子立构中心数量:1

  12.不确定原子立构中心数量:0

  13.确定化学键立构中心数量:0

  14.不确定化学键立构中心数量:0

  15.共价键单元数量:1

• 更多:

  1.性状：淡黄色粉末

  2.熔点（ºC）：180～184

  3.溶解性：溶于水。

生物活性

• 描述: Raltitrexed是一种用于化疗的抗代谢药物,通过抑制胸苷酸合成酶起作用。
• 相关类别:
  信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> 核苷抗代谢药/类似物
  信号通路 >> 细胞凋亡 >> 胸苷酸合成酶
  研究领域 >> 癌症
• 体外研究: Raltitrexed通过阻止G0/G1细胞周期抑制HepG2增殖,细胞周期通过下调细胞周期蛋白A和CDK2介导[1]。 Raltitrexed(0.1,0.5,2.5μg/ mL)以剂量和时间依赖性方式降低SGC7901细胞的活力。 Raltitrexed(0.5μg/ mL)显示典型的凋亡形态,包括核收缩,片段化,染色质浓缩和SGC7901细胞中的凋亡小体。 Raltitrexed阻断细胞周期在G0/G1期,线粒体膜电位降低。 Raltitrexed还可以增加ROS水平,通过激活线粒体诱导caspase-3依赖性细胞凋亡,并增加TS蛋白和mRNA表达水平[3]。 Raltitrexed(1.5 nM)可减少GM00637细胞的数量,选择性诱导基因转换,但不影响DSB诱导的HR或NHEJ [4]。
• 体内研究: Raltitrexed(0,5,10,11.5,13.5,15mg/kg b/w,ip)以剂量依赖性方式增加再吸收胚胎的速率和NTD的鼠模型的生长迟缓。 Raltitrexed(11.5 mg/kg b/w)最大限度地抑制胚胎组织中的胸苷酸合成酶(TS)活性,降低dTMP水平,同时增加dUMP水平[2]。
• 细胞实验: 为了评估Raltitrexed对细胞活力和/或生长的影响，将GM00637细胞以每瓶3.3×10 5个细胞的密度接种到25cm 2烧瓶中。二十四小时后，用补充有各种剂量的Raltitrexed的培养基替换培养基，其浓度范围从小于1nM到大于1μM。每个测试剂量使用三个细胞培养瓶。将细胞暴露于Raltitrexed 24小时，此时用不含Raltitrexed的培养基重新培养细胞。用无药物培养基喂养48小时后，收获细胞并计数。将暴露于各种Raltitrexed剂量的细胞的细胞计数与未暴露于Raltitrexed的对照细胞的细胞计数进行比较，作为Raltitrexed对细胞活力和/或生长速率的影响的量度。
• 动物实验: 在实验中使用成年（7-8周，19-20g）C57BL / 6小鼠。将小鼠维持在22℃，12小时光照/天周期，并随意喂食标准小鼠食物和自来水。将雌性小鼠与雄性小鼠交配过夜，并在第二天早晨检查阴道栓。怀孕小鼠中阴道栓的存在被认为是妊娠第0.5天。将怀孕的小鼠随机分成6组，每组10只小鼠。将Raltitrexed溶解于0.9％NaCl中，并在妊娠第7.5天腹膜内注射不同剂量的Raltitrexed（5,10,11.5,13.5,15mg / kg b / w）。对照组在妊娠7.5天以相同体积腹膜内注射0.9％NaCl。在妊娠第11.5天，处死怀孕的小鼠，并在解剖显微镜下检查胚胎。
• 参考文献:

  [1]. Zhao H, et al. Raltitrexed Inhibits HepG2 Cell Proliferation via G0/G1 Cell Cycle Arrest. Oncol Res. 2016;23(5):237-48

  [2]. Dong Y, et al. Raltitrexed's effect on the development of neural tube defects in mice is associated with DNA damage, apoptosis, and proliferation. Mol Cell Biochem. 2015 Jan;398(1-2):223-31.

  [3]. Xue S, et al. Raltitrexed induces mitochondrial-mediated apoptosis in SGC7901 human gastric cancer cells. Mol Med Rep. 2014 Oct;10(4):1927-34.

  [4]. Waldman BC, et al. Induction of intrachromosomal homologous recombination in human cells by raltitrexed, an inhibitor of thymidylate synthase. DNA Repair (Amst). 2008 Oct 1;7(10):1624-35.

安全

• 危害码 (欧洲): Xi: Irritant;
• 风险声明 (欧洲): R36/38
• 安全声明 (欧洲): S26-S36/37/39-S45-S25
• 危险品运输编码: UN 3265 8/PG 2
• WGK德国: 3
• 包装等级: II
• 危险类别: 8

合成路线

上下游产品

上游产品  7
132463-02-6 112888-43-4 112889-02-8 39978-57-9
1118-89-4 131052-68-1 106585-64-2
下游产品  0

制备

1. 2,6-二甲基-4(3H)-喹唑啉酮(I)用叔戊酰氧基甲基氯进行N烷化卮再用N-溴代丁二酰亚胺溴化,得到6-(溴甲基)-2-甲基-3-[(叔戊酰氧基)甲基]-4(3H)-喹唑啉酮(Ⅲ).(m)和N-[5-甲氨基噻吩-2-羰基]-L-谷氨酸二乙酯(IV)缩合,生成物V和氢氧化钠的乙醇水溶液在室温下搅拌水解,并同时脱保护基, 然后酸化得到产物.

2.3,4-二氢-2,6-二甲基-3-新戊酰氧基甲基/喹唑啉-4-酮的制备

在反应瓶中加入3,4-二氢-2,6-二甲基喹唑啉-4-酮(按文献[9]方法制备或外购)3.0g和二甲基甲酰胺50ml,搅拌溶解,在室温搅拌下向该溶液加入氢化钠(NaH)1.08g,将混合物于室温搅拌1h.再加入氯甲基新戊酸酯3.36g溶

于二甲基甲酰胺10ml的溶液,混合物于室温搅拌反应18h.然后将反应液倾入饱和食盐水200ml中,用乙醚(50ml×4)提取,合并乙醚层,无水NaSO4干燥.过滤,滤液蒸发至干,剩余物经硅胶柱色谱纯化[洗脱剂:二氯甲烷/乙酸乙酯(体积比9:1)].经后处理,产物再用石油醚(bp60~80 ºC)结晶,得3,4-二氢-2,6-二甲基-3-新戊酰氧基甲基/喹唑啉-4-酮0.92g,mp98~100 ºC.

3. 6-溴甲基-3,4-二氢-2-甲基-3-新戊酰氧基甲基喹唑啉-4-酮的制备

在反应瓶中加入上述化合物3,4-二氢-2,6-二甲基-3-新戊酰氧基甲基/喹唑啉-4-酮0.92g、四氯

化碳50ml、N-溴代琥珀酰亚胺0.624g和过氧苯甲酰0.025g(催化量)搅拌混合,缓慢升温至回流,在回流下搅拌反应2h.冷却至室温将反应液通过装填硅酸镁25h的柱色谱,用四氯化碳洗脱,洗脱液减压下蒸发至干,得固体剩余物6-溴甲基-3,4-二氢-2-甲基-3-新戊酰氧基甲基喹唑啉-4-酮6-溴甲基-3,4-二氢-2-甲基-3-新戊酰氧基甲基喹唑啉-4-酮1.6g,mp144~145 ºC.

4.N-[5-(甲基氨基)-2-噻吩甲酰基]-L-谷氨酸二乙酯的制备

在反应瓶中加入2-噻吩羧酸300g(2.34mol)、叔丁醇2500ml,搅拌溶解.在保持温度恒定在20~25C下滴加三乙胺325ml(2.34mol),滴毕,再加入二苯基磷酰叠氮化物(DPPA)517ml(2.4mol). 将混合物搅拌回流12h.冷却,黄色反应液倾倒入冰水7000ml中, 产生白色沉淀,过滤#滤饼用水洗净,于35 ºC下真空干燥得2-[N-(叔丁氧羰基)氨基],噻吩431g,收率92%,mp147~148 ºC.

在滴液漏斗中加入2-[N-(叔丁氧羰基)氨基]噻吩100g(0.502mol)溶于DMF300ml溶液,将其滴入悬浮于DMF300ml中的NaH23.1g(分散于油中,55%含量,0.53mol) 的悬浮液中(滴加过程中温度不超过5 ºC,并用氩气保护,用冰浴冷却).滴毕,在0~5 ºC继续搅拌30min,再在搅拌下和15 ºC以下滴加甲基碘3.14g(0.50mol).滴毕,再在20 ºC连续搅拌16h.加入水200ml终止反应,用乙醚(1500ml×4)提取,合并乙醚层,用水洗和盐水

洗,干燥,过滤,滤液浓缩蒸除溶剂,得2-[N-(叔丁氧羰基)-N-甲基氨基]噻吩的黄色油状物123g,将其用硅胶柱色谱纯化[洗脱剂为己烷/二氯甲烷(体积比1:1)]得精制的2-[N-(叔丁氧羰基)-N-甲基氨基]噻吩油状物83.3g, 收率78%.

反应瓶中加入二异丙胺30ml0.21mol)和THF200ml搅拌溶解,在氩气保护下,于-78 ºC滴加1.6mol/L正丁基锂的己烷溶液119ml,滴加过程中应保持温度低于-50 ºC.滴毕,于-78 ºC下搅拌反应30min.然后在低于-60 ºC下滴加2-[N-(叔丁氧羰基)-N-甲基氨基]噻吩40.8g(0.19mol)溶于THF200ml的溶液,滴毕,在-78 ºC继续搅拌反应30min.然后在防潮情况下小心地少量分批加入粉碎的固体CO2200g(4.54mol)( 保持温度低于-50 ºC).将反应混合物慢慢升温至20 ºC.在该温度下搅拌反应过夜.将反应液倒入水2L中,加入粉状柠檬酸调至pH5,过滤出白色沉淀固体,水洗,真空干燥得5-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基]-2-噻吩羧酸(A)39.8g,收率81%,mp210~211 ºC (分解)

在反应瓶中加入上步产物39g(0.152mol)和DMF60ml溶于CH2Cl2 300ml,溶液,搅拌,于30min.内向该混合物加入草酰氯22.9g(0.27mol), 加毕,继续搅拌30min后,将反应液低于30ºC下蒸发至干,得粗制的酰基氯黏性固体在真空下(0.1mmHg)干燥1h.

在反应瓶中加入谷氨酸二乙酯盐酸盐36.15g(0.152mol)和CH2Cl2 260ml ,搅拌溶解,在氩气保护下加入三乙胺34.0g(0.24mol), 在冰浴冷却下,冷至10ºC,再加入上述制备的粗制酰基氯溶于CH2Cl2 200ml溶液. 加料时保持温度低于15 ºC ,加毕,于同温度下搅拌反应过夜.得到暗绿色混合物,用水(200ml×2)洗涤,水层(水洗液)用CH2Cl2 400ml提取,合并有机层,干燥,滤去干燥剂的滤液蒸除溶剂得黑色剩余物,将其通过硅胶柱色谱纯化[洗脱剂为0~5%(体积分数)梯度的乙酸乙酯的CH2Cl2溶液],得粗制谷氨酸衍生物74g.在反应瓶中加入谷氨酸衍生物74g和CF3COOH3 50ml,控温20~25 ºC下搅拌反应16h后将CF3COOH3蒸除#剩余物加入NaHCO3水溶液1L, 用CH2Cl2(500ml×3) 提取,合并CH2Cl2层,用无水Na2SO4干燥,过滤,滤液浓缩得油状物,将其油状物经硅胶柱色谱纯化[洗脱剂为10%(体积分数)乙酸乙酯的CH2Cl2溶液],得N-[5-(甲基氨基)-2-噻吩甲酰基]-L-谷氨酸二乙酯33.35g(为黏稠棕色油状物),收率58%.

5.N-[[5-[[(1,4-二氢-2-甲基-3-新戊酰氧甲基-4-氧-6-喹唑啉基)甲基]甲氨基]-2-噻吩基]L-谷氨酸二乙酯的制备

在反应瓶中加入N-[5-(甲基氨基)-2-噻吩甲酰基]-L-谷氨酸二乙酯1.5g(4.4mmol) 、6-溴甲基-3,4-二氢-2-甲基-3-新戊酰氧基甲基喹唑啉-4-酮1.71g(4.7mmol) 、2,6-二甲基吡啶0.47g(510μl,4.4mol)和DMF26ml,搅拌溶解.该混合物于60 ºC和氩气保护下搅拌反应18h.冷却#混合物在低于40ºC下蒸发至干,余物经硅胶柱色谱纯化(脱剂:1%甲醇的乙酸乙酯溶液),得N-[[5-[[(1,4-二氢-2-甲基-3-新戊酰氧甲基-4-氧-6-喹唑啉基)甲基]甲氨基]-2-噻吩基]L-谷氨酸二乙酯340mg, 收率15%

6. N-[[5-[[(1,4-二氢-2-甲基-4-氧-6-喹唑啉基)甲基]甲氨基]-2-噻吩基]羰基]-L-谷氨酸(兰替特噻)的合成

在反应瓶中加入N-[[5-[[(1,4-二氢-2-甲基-3-新戊酰氧甲基-4-氧-6-喹唑啉基)甲基]甲氨基]-2-噻吩基]L-谷氨酸二乙酯340mg(0.66mmol)、加入5ml和1mol/LNaOH水溶液6.6ml(6.6mmol),在氩气保护下搅拌反应2h.将反应液过滤,液用2mol/L盐酸调至Ph3.0,生沉淀,沉淀过滤,滤饼用水洗至无卤离子存在.潮湿产物经干燥,得129mg, 收率41%,mp180~184 ºC.