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中文名 度鲁特韦钠
英文名 dolutegravir sodium
中文别名 度鲁特韦钠盐
英文别名 2H-Pyrido[1',2':4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazine-9-carboxamide, N-[(2,4-difluorophenyl)methyl]-3,4,6,8,12,12a-hexahydro-7-hydroxy-4-methyl-6,8-dioxo-, sodium salt, (4R,12aS)- (1:1)
GSK1349572 sodiuM salt
sodium,(4R,12aS)-9-[(2,4-difluorophenyl)methylcarbamoyl]-4-methyl-6,8-dioxo-3,4,12,12a-tetrahydro-2H-pyrido[5,6]pyrazino[2,6-b][1,3]oxazin-7-olate
(4R,12aS)-N-(2,4-difluorobenzyl)-7-hydroxy-4-methyl-6,8-dioxo-3,4,6,8,12,12a-hexahydro-2H-pyrido[1',2':4,5]pyrazino-[2,1-b][1,3]oxazine-9-carboxamide sodium salt
UNII:1Q1V9V5WYQ
Sodium (4R,12aS)-9-[(2,4-difluorobenzyl)carbamoyl]-4-methyl-6,8-dioxo-3,4,6,8,12,12a-hexahydro-2H-pyrido[1',2':4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazin-7-olate
Dolutegravir sodium
Sodium (4R,12aS)-9-{[(2,4-difluorophenyl)methyl]carbamoyl}-4-methyl-6,8-dioxo-3,4,6,8,12,12a-hexahydro-2H-pyrido[1',2':4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazin-7-olate
Tivicay
sodium (4R,12aS)-9-((2,4-difluorobenzyl)carbamoyl)-4-methyl-6,8-dioxo-3,4,6,8,12,12a-hexahydro-2H-pyrido[1',2',4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazin-7-olate
(4R,12aS)-N-[(2,4-difluorophenyl)methyl]-3,4,6,8,12,12a-hexahydro-7-hydroxy-4-methyl-6,8-dioxo-2H-pyrido[1',2':4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazine-9-carboxamide, sodium salt (1:1)
Dolutegravir (sodium)
描述 Dolutegravir钠盐是HIV蛋白酶强效抑制剂,IC50值为2.7nM,对Raltegravir耐药突变型HIV毒株Y143R, Q148K, N155H,和G140S/Q148H也有一定的抑制作用。
相关类别
靶点

IC50: 2.7 nM (HIV-1 integrase)[1]

体外研究 Dolutegravir(S/GSK1349572)对HIV-1的EC50在PBMC中为0.51nM,在MT-4细胞中为0.71nM,在PHIV测定中为2.2nM,其使用假型自身灭活病毒。 Dolutegravir在增殖IM-9,U-937,MT-4和Molt-4细胞中的50%细胞毒性浓度(CC50)分别为4.8,7.0,14和15μM。在未刺激和刺激的PBMC中,CC50分别为189μM和52μM。基于Dolutegravir对PBMC中HIV-1的EC50(即0.51 nM),这转化为基于细胞的治疗指数至少为9,400 [1]。
体内研究 在单次静脉内(IV)施用Dolutegravir后,大鼠(0.23mL/min/kg)和猴子(2.12mL/min/kg)的血浆清除率低。大鼠和猴子的半衰期相似,约为6小时,稳态分布容积(VSS)较低。口服给药后,当作为禁食雄性大鼠和单只猴子的溶液给药时,Dolutegravir以高口服生物利用度快速吸收(分别为75.6%和87.0%)。 Dolutegravir暴露(Cmax和AUC)随着剂量的增加而增加,口服给予非禁食大鼠250 mg/kg和非禁食猴子高达50 mg/kg,尽管增加量小于比例[2] 。
细胞实验 在增殖的人白血病和淋巴细胞系(IM-9,U-937,MT-4和Molt-4)中用S / GSK1349572(0.16,0.8,4和20nM)进行体外生长抑制(细胞毒性)研究。 )以及受刺激和未受刺激的人PBMC。通过使用CellTiter-Glo荧光素酶试剂来量化ATP水平,以测量化合物抑制细胞生长的能力,作为化合物细胞毒性潜力的指标[1]。
动物实验 对于大鼠和猴子PK研究,Dolutegravir以游离酸或钠盐形式给药。所有剂量均以游离酸表示。 Dolutegravir通过静脉内(IV)短期(2分钟内)推注(1mg / kg)给予三只雄性大鼠和两只雄性猴子。对于单次口服给药,将Dolutegravir作为溶液(5mg / kg)给予三只禁食的雄性大鼠和两只禁食的雄性猴子。将Dolutegravir以5,50,100和250mg / kg的单次口服剂量给予非禁食的雄性大鼠(n = 2 /剂量水平)和3,10和50mg / kg给非禁食的雌性猴子。对于静脉内给药,从大鼠(通过颈静脉插管0.2mL)和猴子(通过后肢的大隐静脉大约0.2或0.5mL)收集血液样品到0.02,0.25,0.5,1,2,4的Na2EDTA处理的注射器中,6,8和24小时。对于口服给药,样品在0.25(仅大鼠),0.5,1,2,4,6 [大鼠(溶液和悬浮液)和猴子(仅溶液)],8和24小时收集。收集后,立即将血液置于湿冰上,然后在1小时内以1740g离心10分钟,在4℃下离心,得到血浆。在分析之前,通过使用基于蛋白质沉淀和LC-MS / MS分析的方法,将所有样品储存在约-20℃或更冷的温度下。
参考文献

[1]. Kobayashi M, et al. In Vitro antiretroviral properties of S/GSK1349572, a next-generation HIV integrase inhibitor. Antimicrob Agents Chemother. 2011 Feb;55(2):813-21.

[2]. Moss L, et al. The comparative disposition and metabolism of dolutegravir, a potent HIV-1 integrase inhibitor, in mice, rats, and monkeys. Xenobiotica. 2015 Jan;45(1):60-70.

分子式 C20H18F2N3NaO5
分子量 441.361
精确质量 441.111237
PSA 107.19000
LogP 2.30370
外观性状 粉末
储存条件 -20℃