59995-64-1

• 常用中文名：硫霉素
• 常用英文名：Thienamycin
• CAS号：59995-64-1
• 分子式：C₁₁H₁₆N₂O₄S
• 分子量：272.32100
• 相关类别： 原料药 抗生素类药物 β-内酰胺酶抑制剂
• 发布时间：2018-02-10 08:00:00
• 更新时间：2024-01-05 20:33:07
• (+)-Thienamycin有效的广谱抗菌和β-内酰胺酶抑制剂,可从 Streptomyces cattleya 中分离得到。

名称

• 中文名: 硫霉素
• 英文名: (5R,6S)-3-(2-aminoethylsulfanyl)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid
• 中文别名: 亚胺培南
• 英文别名: (+)-thienamycin

物化性质

• 密度: 1.5g/cm3
• 沸点: 514ºC at 760 mmHg
• 分子式: C₁₁H₁₆N₂O₄S
• 分子量: 272.32100
• 闪点: 264.7ºC
• 精确质量: 272.08300
• PSA: 129.16000
• LogP: 0.22420
• 折射率: 1.662
• 分子结构:

  1、 摩尔折射率：67.10

  2、 摩尔体积（cm³/mol）：181.1

  3、 等张比容（90.2K）：538.4

  4、 表面张力（dyne/cm）：77.9

  5、 极化率（10-24cm3）：26.60

• 更多:

  1.性状：白色固体，有引湿性。

  2.溶解度：易溶于水，微溶于甲醇。

  3.比旋光度：[α]_D²⁷+82.7°(C=1.0，水)。

  4.UV最大吸收(水，Ph=4.8)：296.5nm(ε7900)；(Ph=2)：309nm；(Ph=12)：300.5nm。

生物活性

• 描述: (+)-Thienamycin有效的广谱抗菌和β-内酰胺酶抑制剂,可从 Streptomyces cattleya 中分离得到。
• 相关类别:
  研究领域 >> 感染
  研究领域 >> 炎症/免疫
  信号通路 >> 抗感染 >> 细菌
• 参考文献:

  [1]. Krisztina M Papp-Wallace, et al. Carbapenems: past, present, and future. Antimicrob Agents Chemother. 2011 Nov;55(11):4943-60.

制备

方法1：发酵法。
一、种子培养
(1)往250ml装有折流板的锥形瓶中，移入50ml无菌溶媒A，在无菌条件下，将一试管冻干的Streptomyces cattleya菌种悬浮于该溶液。溶媒A的组成如下：自溶酵母10.0g，葡萄糖10.0g，磷酸盐缓冲液2.0ml，MgSO4?7H2O0.05g，蒸馏水1000ml，并用氢氧化钠调pH值至6.5。
(2)该培养瓶在28℃振荡(220r/min)48h。在无菌条件下，移出40ml该种子培养液，并和40ml无菌的20%(V/V)乙二醇混合。将2ml该混合液用吸移管移至无菌的管瓶中，冷冻并保存在液氮中。
(3)往250ml装有折流板的锥形瓶中，移入50ml溶媒A，再植入上面冷冻管瓶中的内容物。该种子瓶于28℃下振荡(160r/min)培育24h。
(4)往2L装有折流板的锥形瓶中，移入500ml溶媒A，植入10ml上面种子瓶的培养液。在28℃下振荡(160r/min)培育24h。
(5)往756L不锈钢发酵器中，移入67L溶媒A，植入1000ml(4)中得到的种子液。在28℃下搅拌(130r/in)和充气(0.283rn³/min)24h。如需要．可加入不超过0.1%的聚乙二醇2000作为消泡剂。
二、发酵
往5670L不锈钢发酵器中，移入4082L溶媒E，植入453L(5)中得到的液体。在24℃下搅拌(70r/min)和充空气(54.3cfm)144h。如需要，可加入不超过0.1%的聚乙二醇2000作为消泡剂。溶媒E的组成如下：西瑞糖(cerelose)25.0g，玉米浸液(湿)15.0g，酒糟10.0g，药用棉子液5.0g，CoCl2?6H2O0.01g，CaCO3 3.0g(pH值调节后)，聚乙二醇2000 0.25％，自来水1000ml；用氢氧化钠调pH值为7.3。
三、分离和提取
(1)用4%(W/V)的助滤剂来过滤得到的4082L发酵液。往滤液中加入12g乙二胺四乙酸的钠盐，冷至6℃。保持在613，将pH值调至4.5±0.2。在48L/min的速率，用480L 20～50μm的Dowex 50×4 Na⁺来吸附该冷滤液。用480L去离子水来洗该吸附剂，然后用2%吡啶水溶液，以24L/min的速度来洗脱。收集3份洗脱液，各为300L、520L和240L，各含4%、16%和6%的活性物质。把第二份洗脱液浓缩至48L，并调至pH=7。
(2)该48L的浓缩液调至pH=7.3，用76L 50--100μm的Dowex 1×2来吸附，流出速度为7.6L/min。用去离子水在同样的速度下进行洗脱，收集4份洗脱液，各为48L、48L、70L和48L，并调pH值为7。鉴定得出70L洗脱液中含有68%的用于吸附的活性物质。把该洗脱液浓缩至18L，调pH值为7.0，冻干后得99g产品，310U/mg。
(3)10g该冻干固体溶于0.1mol/L 2，6-二甲基吡啶乙酸盐的缓冲液(PH=6.3)中。再用乙酸调至pH=6.3，用7.6 X 142cm的Dowex 50 X 8(200～400μm)的柱子进行层析，洗脱液为0.1mol/L的缓冲液，洗脱速度为25ml/min。收集第一份3L、200份20ml的流出液。合并第80份至第136份的流出液，用590ml去离子水稀释，得1760ml液体。该流体含62%用于层析的活性物质。
(4)上述得到的1760ml液体进行冻干。冻干得到的固体溶于约27ml0.1mol/L2，6-二甲基吡啶乙酸盐(pH=7.0)。用Bio-Gel P-2(200～400μm)5×112cm的柱子来层析，洗脱液为相同的缓冲液，速度为10ml/min。收集105份各20ml的流出液。经鉴定，合并第75份至第80份的流出液。经冻干得90mg硫霉素，10000U/mg。
方法2：合成法可以青霉素等为原料，可参见KaradyS，amato J S，Reamer R A and Weinstock L M．Stereospecific conversion of Penicillin to Thienamycin．J A C S，1981，103(22)：6765～6767；Salzmann T，Ratcliffe R W，ChristensenB Gand Bouffard FA．A stereocontrolled synthesisof(+)-Thienamycin．J A C S，1980，102(19)：6161--6163；Kametani T，Huang S P，Nakayama A and Hon．Da T．Further studies on the synthesis of Thienamycin：a facile and stereoseleetive synthesisof a bicyclicβ-keto ester by 1，3一dipolar cycloaddition．J Org Chin， 1982，47(12)：2328--2331。