达卡他韦

更新时间:2024-01-02 12:18:05

达卡他韦结构式
达卡他韦结构式
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常用名 达卡他韦 英文名 Daclatasvir (BMS-790052)
CAS号 1009119-64-5 分子量 738.875
密度 1.3±0.1 g/cm3 沸点 1071.2±65.0 °C at 760 mmHg
分子式 C40H50N8O6 熔点 N/A
MSDS N/A 闪点 601.7±34.3 °C

 达卡他韦用途


Daclatasvir 是一种有效的 HCV NS5A 抑制剂,作用于基因型 1a 和 1b 复制子,平均 EC50 为 50 和 9 pM。

 达卡他韦名称

中文名 达卡他韦
英文名 daclatasvir
中文别名 N,N'-[[1,1'-联苯]-4,4'-二基双[1H-咪唑-5,2-二基-(2S)-2,1-吡咯烷二基 [(1S)-1-(1-甲基乙基)-2-氧代-2,1-乙烷二基]]]双氨基甲酸 C,C'-二甲酯 | 达拉他韦
英文别名 更多

 达卡他韦生物活性

描述 Daclatasvir 是一种有效的 HCV NS5A 抑制剂,作用于基因型 1a 和 1b 复制子,平均 EC50 为 50 和 9 pM。
相关类别
靶点

EC50: 9±4 pM (HCV replicon genotype 1b, in Con1 cells), 50 ± 13 pM (HCV replicon genotype 1a, in H77 cells)[1]

体外研究 Daclatasvir(BMS-790052)是HCV NS5A蛋白的小分子抑制剂,其对细胞培养物中表达广泛HCV基因型和JFH-1基因型2a感染性病毒的复制子表现出皮摩尔半最大有效浓度(EC50)。 Daclatasvir是JFH-1基因型2a感染性病毒的有效抑制剂,其在细胞培养物中复制(EC50 = 28pM),该测定被认为是更具生物学相关性的体外细胞培养系统。此外,Daclatasvir在Huh-7,HeLa和HEK293T细胞中显示出相似的效力,证明Daclatasvir抑制的NS5A的功能在不同的细胞环境中是高度保守的[1]。
体内研究 在随机,双盲,安慰剂对照,单次递增剂量研究中,Daclatasvir(BMS-790052)以6个剂量水平给予健康的非HCV感染受试者,口服范围为1至200mg,口服解。达卡他韦是安全的,耐受性高达200毫克,没有临床相关的不良反应。口服给药后,Daclatasvir很容易被吸收,剂量比例暴露超过研究的剂量范围,并且所有受试者的药物浓度都高于基因型1a和1b的蛋白结合调整的EC90,如在复制子测定中所测量的,和超过24小时后。 (蛋白质结合调整的EC90数据来源于人类血清添加对复制子中抗病毒活性的影响分析。在40%人血清存在下,达卡他韦的EC90为383 pM(0.28 ng/mL)对于基因型1a复制子和49 pM(0.04 ng/mL)的基因型1b复制子)[1]。每组中发生持续性HCV感染的小鼠分为两个治疗组。一组接受4周的Asunaprevir/Daclatasvir治疗,另一组接受4周的Ledipasvir/GS-558093治疗。 Asunaprevir/Daclatasvir治疗和Ledipasvir/GS-558093治疗迅速将血清HCV RNA水平降至灵敏度以下,除了Ledipasvir/GS-558093组中的两只小鼠外,在治疗结束后未检测到它们[2]。
细胞实验 将HCV基因型1a和1b复制子细胞维持在含有Daclatasvir的培养基中,其浓度比EC50和0.5mg / mL G418高5至20倍。用DMSO类似处理的复制子细胞作为对照。在大约4-5周后,当细胞生长与DMSO处理的对照细胞相似时,扩展选择的细胞用于抗性测试并通过PCR用逆转录分析[1]。
动物实验 小鼠[2]人源化肝脏嵌合小鼠,其肝脏嵌合率估计超过40%,静脉内注射100μLHCV阳性人血清样品。接种后,每1-4周从颈外静脉采集血液。通过COBAS TaqMan HCV测试在100倍稀释的血清中测量HCV RNA水平,测量范围较低,为3.2log IU / mL血清。在血清HCV RNA水平达到平台水平后,小鼠每天口服一次,持续4周,其中一种:40mg / kg的Asunaprevir加30mg / kg达卡他韦,15mg / kg的Ledipasvir加50mg / kg GS-558093和50mg / kg GS-558093加400mg / kg Telaprevir。
参考文献

[1]. Gao M, et al. Chemical genetics strategy identifies an HCV NS5A inhibitor with a potent clinical effect. Nature. 2010 May 6;465(7294):96-100.

[2]. Kai Y, et al. Emergence of hepatitis C virus NS5A L31V plus Y93H variant upon treatment failure of daclatasvir and asunaprevir is relatively resistant to ledipasvir and NS5B polymerase nucleotide inhibitor GS-558093 in human hepatocyte chimeric mice. J Ga

[3]. Zhang X, et al. Discovery and evolution of aloperine derivatives as a new family of HCV inhibitors with novel mechanism. Eur J Med Chem. 2018 Jan 1;143:1053-1065.

 达卡他韦物理化学性质

密度 1.3±0.1 g/cm3
沸点 1071.2±65.0 °C at 760 mmHg
分子式 C40H50N8O6
分子量 738.875
闪点 601.7±34.3 °C
精确质量 738.385315
PSA 174.64000
LogP 5.44
外观性状 白色到灰白色 或 浅黄色 粉末
蒸汽压 0.0±0.3 mmHg at 25°C
折射率 1.595
储存条件 室温,干燥,密封

 达卡他韦安全信息

危害码 (欧洲) Xi
安全声明 (欧洲) 24/25

 达卡他韦英文别名

Daclatasvir
Methyl [(2S)-1-{(2S)-2-[4-(4'-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(methoxycarbonyl)amino]-3-methylbutanoyl}-2-pyrrolidinyl]-1H-imidazol-4-yl}-4-biphenylyl)-1H-imidazol-2-yl]-1-pyrrolidinyl}-3-methyl-1-oxo-2-butanyl]carbamate
UNII-LI2427F9CI
Carbamic acid, N,​N'-​[[1,​1'-​biphenyl]​-​4,​4'-​diylbis[1H-​imidazole-​5,​2-​diyl-​(2S)​-​2,​1-​pyrrolidinediyl[(1S)​-​1-​(1-​methylethyl)​-​2-​oxo-​2,​1-​ethanediyl]​]​]​bis-​, C,​C'-​dimethyl ester
EBP 883
BMS-790052
N,N'-[[1,1'-Biphenyl]-4,4'-diylbis[1H-imidazole-5,2-diyl-(2S)-2,1-pyrrolidinediyl[(1S)-1-(1-methylethyl)-2-oxo-2,1-ethanediyl]]]biscarbamic acid C,C'-dimethyl ester
Carbamic acid, N,N'-[[1,1'-biphenyl]-4,4'-diylbis[1H-imidazole-5,2-diyl(2S)-2,1-pyrrolidinediyl[(1S)-1-(1-methylethyl)-2-oxo-2,1-ethanediyl]]]bis-, dimethyl ester
dimethyl (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-(biphenyl-4,4'-diyl)bis(1H-imidazole-4,2-diyl))bis(pyrrolidine-2,1-diyl))bis(3-methyl-1-oxobutane-2,1-diyl)dicarbamate
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