布格替尼

• 常用名: 布格替尼
• 英文名: Brigatinib
• CAS号: 1197953-54-0
• 分子量: 584.092
• 密度: 1.3±0.1 g/cm3
• 沸点: 781.8±70.0 °C at 760 mmHg
• 分子式: C₂₉H₃₉ClN₇O₂P
• 熔点: N/A
• 闪点: 426.6±35.7 °C

布格替尼用途

Brigatinib 是有效,选择性的 ALK 抑制剂,IC50 值为 0.6 nM。

布格替尼名称

• 中文名: 布格替尼
• 英文名: Brigatinib

布格替尼生物活性

• 描述: Brigatinib 是有效,选择性的 ALK 抑制剂,IC50 值为 0.6 nM。
• 相关类别:
  信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> ALK
  研究领域 >> 癌症
• 靶点:

  IC50: 0.6 nM (ALK)[1]

• 体外研究: Brigatinib有效抑制ALK的体外激酶活性(IC50,0.6 nM)和测试的所有五种突变体变体,包括G1202R(IC50,0.6-6.6 nM)。 Brigatinib表现出高度的选择性,仅抑制11种额外的天然或突变激酶,IC50 <10 nM。这些包括ROS1,FLT3和FLT3(D835Y)和EGFR(L858R; IC50,1.5-2.1nM)的突变体变体。 Brigatinib具有针对EGFR的更适度的活性,具有T790M抗性突变(L858R/T790M),天然EGFR,IGF1R和INSR(IC50,29-160nM)并且不抑制MET(IC50> 1000nM)。在细胞试验中,brigatinib分别抑制ALK和ROS1,IC50分别为14和18 nM。 Brigatinib以低约11倍的效力(IC50,148-158nM)抑制FLT3和IGF-1R,并抑制FLT3和EGFR的突变体变异,效力低15-35倍(IC50,211-489nM)。 Brigatinib在三种ALK阴性ALCL和NSCLC细胞系中抑制细胞生长,GI50值范围为503至2,387 nM [1]。 Brigatinib抑制ALK活性并消除ALK成瘾神经母细胞瘤细胞系的增殖,IC50为75.27±8.89 nM。 Brigatinib分别以10和4 nM水平抑制ALK-I1171N和ALK-G1269A突变受体[3]。
• 体内研究: Brigatinib(10,25或50mg/kg每日一次,po)导致ALK + Karpas-299(ALCL)和H2228(NSCLC)异种移植小鼠模型中肿瘤生长的剂量依赖性抑制。与克唑替尼相比,Brigatinib显着增强携带ALK +脑肿瘤的小鼠的存活[1]。 Brigatinib(10,25,50 mg/kg,po)导致剂量依赖性抗肿瘤活性,在NSCLC小鼠模型中具有肿瘤消退[2]。
• 激酶实验: 进行289种激酶的体外HotSpotSM激酶谱分析。该测定在10μM[33P] -ATP存在下进行，使用浓度范围为0.05nM至1μM的布立替尼。
• 细胞实验: 以每孔15,000个细胞接种细胞，连续稀释所示抑制剂。 72小时后，通过刃天青评估细胞活力。通过将数据拟合至log（抑制剂浓度）与标准化响应（可变斜率）方程，用GraphPad Prism 6.0计算IC 50值。每个实验一式两份进行并重复至少三次。
• 动物实验: 小鼠：（1）8至10周龄雌性SCID /米色小鼠静脉注射每只小鼠5×106个H3122细胞，当平均肿瘤大小达到300mm3时，随机选择治疗组（n = 10） （零日）。治疗以10mL / kg剂量体积口服给药连续21天。每周测量皮下肿瘤两次或三次。使用公式（L×W2）/ 2计算肿瘤体积（以mm 3计）。当肿瘤达到宿主体重的10％时，通过CO 2窒息使动物安乐死。 （2）8至10周龄雌性SCID /米色小鼠皮下注射每只小鼠2.5×106个Karpas-299细胞，当平均肿瘤大小达到约180mm3时，随机选择治疗组（n = 10）（第零天）。以10mL / kg剂量体积连续14天口服给药。如针对H3122模型所述测量和计算肿瘤体积。
• 参考文献:

  [1]. Zhang S, et al. The Potent ALK Inhibitor Brigatinib (AP26113) Overcomes Mechanisms of Resistance to First- and Second-Generation ALK Inhibitors in Preclinical Models. Clin Cancer Res. 2016 Nov 15;22(22):5527-5538

  [2]. Huang WS, et al. Discovery of Brigatinib (AP26113), a Phosphine Oxide-Containing, Potent, Orally Active Inhibitor of Anaplastic Lymphoma Kinase. J Med Chem. 2016 May 26;59(10):4948-64.

  [3]. Siaw JT, et al. Brigatinib, an anaplastic lymphoma kinase inhibitor, abrogates activity and growth in ALK-positive neuroblastoma cells, Drosophila and mice. Oncotarget. 2016 May 17;7(20):29011-22

布格替尼物理化学性质

• 密度: 1.3±0.1 g/cm3
• 沸点: 781.8±70.0 °C at 760 mmHg
• 分子式: C₂₉H₃₉ClN₇O₂P
• 分子量: 584.092
• 闪点: 426.6±35.7 °C
• 精确质量: 583.259155
• PSA: 95.67000
• LogP: 0.43
• 外观性状: 白色至黄色或浅绿色固体
• 蒸汽压: 0.0±2.7 mmHg at 25°C
• 折射率: 1.641
• 储存条件: 2-8°C

布格替尼安全信息

• 危害码 (欧洲): Xi

布格替尼英文别名

• (2-((5-Chloro-2-((2-methoxy-4-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)phenyl)dimethylphosphine oxide
• 5-Chloro-N-[2-(dimethylphosphoryl)phenyl]-N-{2-methoxy-4-[4-(4-methyl-1-piperazinyl)-1-piperidinyl]phenyl}-2,4-pyrimidinediamine
• AP 26113
• 2,4-Pyrimidinediamine, 5-chloro-N-[2-(dimethylphosphinyl)phenyl]-N-[2-methoxy-4-[4-(4-methyl-1-piperazinyl)-1-piperidinyl]phenyl]-
• 5-Chloro-N4-[2-(dimethylphosphinyl)phenyl]-N2-[2-methoxy-4-[4-(4-methyl-1-piperazinyl)-1-piperidinyl]phenyl]-2,4-pyrimidinediamine
• AP26113