4-[(1E)-2-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]乙烯基]-1H-吡唑-1-乙醇

• 常用名: 4-[(1E)-2-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]乙烯基]-1H-吡唑-1-乙醇
• 英文名: LY2874455
• CAS号: 1254473-64-7
• 分子量: 444.314
• 密度: 1.4±0.1 g/cm3
• 沸点: 672.6±55.0 °C at 760 mmHg
• 分子式: C₂₁H₁₉Cl₂N₅O₂
• 熔点: N/A
• 闪点: 360.5±31.5 °C

用途

LY2874455 是一种 pan-FGFR 抑制剂。LY2874455 抑制 FGFR1，2，3 和 4，IC₅₀ 分别为 2.8，2.6，6.4 和 6 nM。

名称

• 中文名: 4-[(1E)-2-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]乙烯基]-1H-吡唑-1-乙醇
• 英文名: 2-[4-[(E)-2-[5-[(1R)-1-(3,5-dichloropyridin-4-yl)ethoxy]-1H-indazol-3-yl]ethenyl]pyrazol-1-yl]ethanol

生物活性

• 描述: LY2874455 是一种 pan-FGFR 抑制剂。LY2874455 抑制 FGFR1,2,3 和 4,IC50 分别为 2.8,2.6,6.4 和 6 nM。
• 相关类别:
  信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> FGFR
  研究领域 >> 癌症
• 靶点:

  FGFR1:2.8 nM (IC50)

  FGFR2:2.6 nM (IC50)

  FGFR3:6.4 nM (IC50)

  FGFR4:6 nM (IC50)

• 体外研究: LY2874455以剂量依赖性方式有效抑制两种细胞系中FGF2和FGF9诱导的Erk磷酸化,平均IC50值为0.3-0.8nM。 LY2874455确实抑制SNU-16和KATO-III细胞中的FGFR2磷酸化,估计IC 50值分别为0.8和1.5nM。此外,LY2874455抑制FRS2的磷酸化,FRS2是这些细胞系中FGFR的直接下游靶标,同样具有0.8至1.5nM的相似效力。总之,这些结果表明LY2874455抑制细胞中的FGFR。 LY2874455对KMS-11,OPM-2,L-363和U266细胞的相对IC50值分别测定为0.57,1.0,60.4和290.7nM [1]。
• 体内研究: 在所测试的所有4个模型中,LY2874455表现出快速,稳健,剂量依赖性的肿瘤生长抑制。重要的是,该分子导致RT-112,SNU-16和OPM-2肿瘤模型中肿瘤生长的显着消退,尤其是当以3mg/kg每天两次给药时。此外,LY2874455表现出优异的药代动力学/药效学关系,如其在TED50和TED90(分别为1和3mg/kg)下对肿瘤生长的剂量依赖性抑制所示。当在RT-112肿瘤异种移植模型中以间歇给药方案进行测试时(每天两次,每周两次,一周休息或一天两次,休息2天和休息两天),LY2874455也是有效的。当大鼠以1和3mg/kg给予LY2874455时,分别是在大鼠心脏IVTI测定中获得的TED50(0.39mg/kg)的2.6和7.7倍,血压中没有观察到显着变化。 。然而,当大鼠给予10mg/kg的LY2874455,这比TED50高25.6倍时,动脉压显着增加[1]。
• 激酶实验: 反应混合物含有8mM Tris-HCl（pH 7.5），10mM HEPES，5mM二硫苏糖醇，10μMATP，0.5μCi33P-ATP，10mM MnCl 2,150mM NaCl，0.01％Triton X-100,4％DMSO，分别在0.05mg / mL聚（Glu：Tyr）（4：1，平均分子量为20-50kDa）和7.5,7.5和16ng FGFR1，FGFR3和FGFR4，并在室温下孵育30分钟后用10％H3PO4终止。将反应混合物转移到96孔MAFB滤板中，用0.5％H 3 PO 4洗涤3次。风干后，用Trilux读数器读取板[1]。
• 细胞实验: 使用不同的多发性骨髓瘤癌细胞系KMS-11和OPM-2细胞，L-363和U266细胞。细胞（每孔2,000个）首先在RPMI中生长6小时，并用LY2874455在37℃处理3天。将细胞在37℃下染色4小时，然后在37℃下溶解1小时。最后，使用读板器[1]在570nm处读板。
• 动物实验: 小鼠[1] RT-112，OPM-2（DSMZ），SNU-16和NCI-H460细胞（RT-112：每只动物2×106;每只动物OPM-2：107;每只动物SNU-16：106） ;和NCI-H460：每只动物3×106）与基质胶（1：1）混合并皮下植入小鼠的后腹侧（雌性，CD-1 nu / nu用于RT-112，OPM-2和NCI-H460细胞和雌性，严重联合免疫缺陷的SNU-16细胞）。植入的肿瘤细胞生长为实体瘤。为了测试LY2874455在这些模型中的功效，给动物口服给予大约1mg / kg（TED50）或3mg / kg（TED90）的LY2874455在10％金合欢中一次（每天）或在肿瘤到达后一天两次。大约150 mm3。每周测量肿瘤体积和体重两次。大鼠[1]每组四只雄性大鼠在第1天给予载体（1％羟乙基纤维素，0.25％聚山梨醇酯80和0.05％Dow Corning消泡剂1510-US在纯净水中）和LY2874455（1,3和10mg / l）在第0天，在第1天，在载体给药后收集至少120分钟的对照数据。在第0天，在最后一只动物给药后开始收集数据约20小时。
• 参考文献:

  [1]. Zhao G, et al. A Novel, Selective Inhibitor of Fibroblast Growth Factor Receptors That Shows a Potent Broad Spectrum of Antitumor Activity in Several Tumor Xenograft Models. Molecular Cancer Therapeutics (2011), 10(11), 2200-2210.

物理化学性质

• 密度: 1.4±0.1 g/cm3
• 沸点: 672.6±55.0 °C at 760 mmHg
• 分子式: C₂₁H₁₉Cl₂N₅O₂
• 分子量: 444.314
• 闪点: 360.5±31.5 °C
• 精确质量: 443.091583
• PSA: 88.85000
• LogP: 3.88
• 蒸汽压: 0.0±2.2 mmHg at 25°C
• 折射率: 1.683
• 储存条件: 2~8℃，干燥，密封

安全信息

• 危害码 (欧洲): Xi

英文别名

• (R)-(E)-2-(4-(2-(5-(1-(3,5-dichloropyridin-4-yl)ethoxy)-1H-indazol-3-yl)vinyl)-1H-pyrazol-1-yl)ethanol
• 2-{4-[(E)-2-{5-[(1R)-1-(3,5-Dichloro-4-pyridinyl)ethoxy]-1H-indazol-3-yl}vinyl]-1H-pyrazol-1-yl}ethanol
• CS-0907
• 4-[(1E)-2-[5-[(1R)-1-(3,5-Dichloro-4-pyridinyl)ethoxy]-1H-indazol-3-yl]ethenyl]-1H-pyrazole-1-ethanol
• QCR-90
• LY2874455
• 1H-Pyrazole-1-ethanol, 4-[(E)-2-[5-[(1R)-1-(3,5-dichloro-4-pyridinyl)ethoxy]-1H-indazol-3-yl]ethenyl]-
• LY-2874455