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4-[(1E)-2-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]乙烯基]-1H-吡唑-1-乙醇

用途

LY2874455 是一种 pan-FGFR 抑制剂。LY2874455 抑制 FGFR1,2,3 和 4,IC50 分别为 2.8,2.6,6.4 和 6 nM。

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名称

[ CAS 号 ]:
1254473-64-7

[ 中文名 ]:
4-[(1E)-2-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]乙烯基]-1H-吡唑-1-乙醇

[ 英文名 ]:
LY2874455

[英文别名 ]:

CS-0907
QCR-90
LY2874455
LY-2874455

生物活性

[ 描述 ]:

LY2874455 是一种 pan-FGFR 抑制剂。LY2874455 抑制 FGFR1,2,3 和 4,IC50 分别为 2.8,2.6,6.4 和 6 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> FGFR

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

FGFR1:2.8 nM (IC50)

FGFR2:2.6 nM (IC50)

FGFR3:6.4 nM (IC50)

FGFR4:6 nM (IC50)

[体外研究]

LY2874455以剂量依赖性方式有效抑制两种细胞系中FGF2和FGF9诱导的Erk磷酸化,平均IC50值为0.3-0.8nM。 LY2874455确实抑制SNU-16和KATO-III细胞中的FGFR2磷酸化,估计IC 50值分别为0.8和1.5nM。此外,LY2874455抑制FRS2的磷酸化,FRS2是这些细胞系中FGFR的直接下游靶标,同样具有0.8至1.5nM的相似效力。总之,这些结果表明LY2874455抑制细胞中的FGFR。 LY2874455对KMS-11,OPM-2,L-363和U266细胞的相对IC50值分别测定为0.57,1.0,60.4和290.7nM [1]。

[体内研究]

在所测试的所有4个模型中,LY2874455表现出快速,稳健,剂量依赖性的肿瘤生长抑制。重要的是,该分子导致RT-112,SNU-16和OPM-2肿瘤模型中肿瘤生长的显着消退,尤其是当以3mg/kg每天两次给药时。此外,LY2874455表现出优异的药代动力学/药效学关系,如其在TED50和TED90(分别为1和3mg/kg)下对肿瘤生长的剂量依赖性抑制所示。当在RT-112肿瘤异种移植模型中以间歇给药方案进行测试时(每天两次,每周两次,一周休息或一天两次,休息2天和休息两天),LY2874455也是有效的。当大鼠以1和3mg/kg给予LY2874455时,分别是在大鼠心脏IVTI测定中获得的TED50(0.39mg/kg)的2.6和7.7倍,血压中没有观察到显着变化。。然而,当大鼠给予10mg/kg的LY2874455,这比TED50高25.6倍时,动脉压显着增加[1]。

[激酶实验]

反应混合物含有8mM Tris-HCl（pH 7.5），10mM HEPES，5mM二硫苏糖醇，10μMATP，0.5μCi33P-ATP，10mM MnCl 2,150mM NaCl，0.01％Triton X-100,4％DMSO，分别在0.05mg / mL聚（Glu：Tyr）（4：1，平均分子量为20-50kDa）和7.5,7.5和16ng FGFR1，FGFR3和FGFR4，并在室温下孵育30分钟后用10％H3PO4终止。将反应混合物转移到96孔MAFB滤板中，用0.5％H 3 PO 4洗涤3次。风干后，用Trilux读数器读取板[1]。

[细胞实验]

使用不同的多发性骨髓瘤癌细胞系KMS-11和OPM-2细胞，L-363和U266细胞。细胞（每孔2,000个）首先在RPMI中生长6小时，并用LY2874455在37℃处理3天。将细胞在37℃下染色4小时，然后在37℃下溶解1小时。最后，使用读板器[1]在570nm处读板。

[动物实验]

小鼠[1] RT-112，OPM-2（DSMZ），SNU-16和NCI-H460细胞（RT-112：每只动物2×106;每只动物OPM-2：107;每只动物SNU-16：106） ;和NCI-H460：每只动物3×106）与基质胶（1：1）混合并皮下植入小鼠的后腹侧（雌性，CD-1 nu / nu用于RT-112，OPM-2和NCI-H460细胞和雌性，严重联合免疫缺陷的SNU-16细胞）。植入的肿瘤细胞生长为实体瘤。为了测试LY2874455在这些模型中的功效，给动物口服给予大约1mg / kg（TED50）或3mg / kg（TED90）的LY2874455在10％金合欢中一次（每天）或在肿瘤到达后一天两次。大约150 mm3。每周测量肿瘤体积和体重两次。大鼠[1]每组四只雄性大鼠在第1天给予载体（1％羟乙基纤维素，0.25％聚山梨醇酯80和0.05％Dow Corning消泡剂1510-US在纯净水中）和LY2874455（1,3和10mg / l）在第0天，在第1天，在载体给药后收集至少120分钟的对照数据。在第0天，在最后一只动物给药后开始收集数据约20小时。

[参考文献]

[1]. Zhao G, et al. A Novel, Selective Inhibitor of Fibroblast Growth Factor Receptors That Shows a Potent Broad Spectrum of Antitumor Activity in Several Tumor Xenograft Models. Molecular Cancer Therapeutics (2011), 10(11), 2200-2210.

[相关活性小分子]

物理化学性质

[ 密度 ]:
1.4±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
672.6±55.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₂₁H₁₉Cl₂N₅O₂

[ 分子量 ]:
444.314

[ 闪点 ]:
360.5±31.5 °C

[ 精确质量 ]:
443.091583

[ PSA ]:
88.85000

[ LogP ]:
3.88

[ 蒸汽压 ]:
0.0±2.2 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.683

[ 储存条件 ]:
2~8℃，干燥，密封

安全信息

[ 危害码 (欧洲) ]:
Xi

4-[(1E)-2-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]乙烯基]-1H-吡唑-1-乙醇

用途

名称

生物活性

物理化学性质

安全信息

合成路线

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