2-环己基-6-甲氧基-N-[1-异丙基-4-哌啶基]-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-4-喹唑啉胺

• 常用名: 2-环己基-6-甲氧基-N-[1-异丙基-4-哌啶基]-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-4-喹唑啉胺
• 英文名: UNC0638
• CAS号: 1255580-76-7
• 分子量: 509.727
• 密度: 1.1±0.1 g/cm3
• 沸点: 563.9±50.0 °C at 760 mmHg
• 分子式: C₃₀H₄₇N₅O₂
• 熔点: 93-94 ºC
• 闪点: 294.8±30.1 °C

用途

UNC0638 选择性抑制 G9a 和 GLP组蛋白甲基转移酶,IC50 分别为15 nM 和 19 nM。

名称

• 中文名: 2-环己基-6-甲氧基-N-[1-异丙基-4-哌啶基]-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-4-喹唑啉胺
• 英文名: 2-cyclohexyl-6-methoxy-N-(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)quinazolin-4-amine

生物活性

• 描述: UNC0638 选择性抑制 G9a 和 GLP组蛋白甲基转移酶,IC50 分别为15 nM 和 19 nM。
• 相关类别:
  信号通路 >> 自噬 >> 自噬
  信号通路 >> 表观遗传学 >> 组蛋白甲基转移酶
  研究领域 >> 癌症
• 靶点:

  IC50: <15 nM (G9a), 19±1 nM (GLP)[1]

• 体外研究: UNC0638,G9a和GLP的抑制剂,在广泛的表观遗传和非表观遗传靶标上具有优异的效力和选择性.UNC0638的Ki确定为3.0±0.05nM(n = 2)。与此一致,UNC0638的Morrison Ki为3.7±0.2 nM(n = 3)。评估了UNC0638对各种表观遗传靶标的选择性。值得注意的是,UNC0638对其他H3K9(SUV39H1和SUV39H2),H3K27(EZH2),H3K4(SETD7,MLL和SMYD3),H3K79(DOT1L)和H4K20(SETD8)甲基转移酶以及PRDM1,PRDM10和PRDM12无活性。此外,UNC0638对蛋白质精氨酸甲基转移酶PRMT1和PRMT3以及组蛋白乙酰转移酶HTATIP无活性。值得注意的是,UNC0638对JMJD2E(IC50 = 4,500±1,100nM),Jumonji蛋白去甲基化酶和DNA甲基转移酶DNMT1(IC50 = 107,000±6,000nM)具有弱但可测量的活性。然而,UNC0638对G9a和GLP的选择性超过JMJD2E> 200倍,G9a和GLP对DNMT1的选择性> 5,000倍[1]。 UNC0638是一种小分子,可以特异性抑制组蛋白甲基转移酶EHMT的酶活性,降低细胞中H3K9二甲基化(H3K9me2)的水平[2]。
• 激酶实验: 酶促反应在室温下在含有PKMT测定缓冲液，底物包被的平板，10M SAM，HMT酶（EZH2（800ng /反应），MLL（300ng /反应））的50μL混合物中一式两份进行1小时。 ，PRMT1（0.5ng /反应），SUV39H1（75ng /反应）和UNC0638（0-1.25μM）。酶促反应后，向每个孔中加入100μL第一抗体，并将板在室温下孵育另外一个1小时。向每个孔中加入100μL第二抗体，将板在室温下再孵育30分钟。向孔中加入100μL显色剂试剂，并使用BioTek SynergyTM 2酶标仪测量发光。在每个浓度下重复进行测定。使用计算机软件Graphpad Prism [1]分析发光数据。
• 细胞实验: 将MDA-MB-231，PC3，HCT116细胞在含有10％FBS的RPMI，αMEM中的22RV1细胞和含有10％FBS的DMEM中的10％FBS，MCF7和IMR90细胞中培养。细胞在UNC0638（10nM，100nM，1μM，10μM和100μM）存在或不存在下生长规定的时间。除去培养基并用不含酚红的DMEM 10％FBS替换，补充1mg / mL MTT并孵育1-2小时。活细胞将黄色MTT减少为紫色甲..将得到的甲醛溶解在酸化的异丙醇和1％Triton中，在570nm处测量吸光度，校正650nm背景[1]。
• 动物实验: 小鼠[1]在静脉注射（IV，1 mg / kg），口服（PO，3 mg / kg）和腹膜内（IP，2.5 mg）后，对雄性瑞士白化小鼠（每个数据点3只动物）进行标准DMPK研究。 / kg）UNC0638的管理。
• 参考文献:

  [1]. Vedadi M, et al. A chemical probe selectively inhibits G9a and GLP methyltransferase activity in cells. Nat Chem Biol. 2011 Jul 10;7(8):566-74.

  [2]. Fu L, et al. Effects of the Histone Methyltransferase Inhibitor UNC0638 on Histone H3K9 Dimethylation of Cultured Ovine Somatic Cells and Development of Resulting Early Cloned Embryos. Reprod Domest Anim. 2014 Apr;49(2):e21-5.

物理化学性质

• 密度: 1.1±0.1 g/cm3
• 沸点: 563.9±50.0 °C at 760 mmHg
• 熔点: 93-94 ºC
• 分子式: C₃₀H₄₇N₅O₂
• 分子量: 509.727
• 闪点: 294.8±30.1 °C
• 精确质量: 509.372986
• PSA: 62.75000
• LogP: 5.75
• 外观性状: 粉末
• 蒸汽压: 0.0±1.5 mmHg at 25°C
• 折射率: 1.587
• 储存条件: -20℃
• 水溶解性: Practically insoluble (0.012 g/L) (25 ºC)

英文别名

• cc-643
• UNC 0638
• 2-Cyclohexyl-N-(1-isopropyl-4-piperidinyl)-6-methoxy-7-[3-(1-pyrrolidinyl)propoxy]-4-quinazolinamine
• UNII-26A103L2FO
• 2-Cyclohexyl-N-(1-isopropylpiperidin-4-yl)-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)quinazolin-4-amine
• UNC-0638
• UNC0638
• 2-Cyclohexyl-6-methoxy-N-[1-(1-methylethyl)-4-piperidinyl]-7-[3-(1-pyrrolidinyl)propoxy]-4-quinazolinamine