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2-环己基-6-甲氧基-N-[1-异丙基-4-哌啶基]-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-4-喹唑啉胺

用途

UNC0638 选择性抑制 G9a 和 GLP组蛋白甲基转移酶,IC50 分别为15 nM 和 19 nM。

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名称

[ CAS 号 ]:
1255580-76-7

[ 中文名 ]:
2-环己基-6-甲氧基-N-[1-异丙基-4-哌啶基]-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-4-喹唑啉胺

[ 英文名 ]:
UNC0638

[英文别名 ]:

cc-643
UNC 0638
UNII-26A103L2FO
UNC-0638
UNC0638

生物活性

[ 描述 ]:

UNC0638 选择性抑制 G9a 和 GLP组蛋白甲基转移酶,IC50 分别为15 nM 和 19 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 自噬 >> 自噬

信号通路 >> 表观遗传学 >> 组蛋白甲基转移酶

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

IC50: <15 nM (G9a), 19±1 nM (GLP)[1]

[体外研究]

UNC0638,G9a和GLP的抑制剂,在广泛的表观遗传和非表观遗传靶标上具有优异的效力和选择性.UNC0638的Ki确定为3.0±0.05nM(n = 2)。与此一致,UNC0638的Morrison Ki为3.7±0.2 nM(n = 3)。评估了UNC0638对各种表观遗传靶标的选择性。值得注意的是,UNC0638对其他H3K9(SUV39H1和SUV39H2),H3K27(EZH2),H3K4(SETD7,MLL和SMYD3),H3K79(DOT1L)和H4K20(SETD8)甲基转移酶以及PRDM1,PRDM10和PRDM12无活性。此外,UNC0638对蛋白质精氨酸甲基转移酶PRMT1和PRMT3以及组蛋白乙酰转移酶HTATIP无活性。值得注意的是,UNC0638对JMJD2E(IC50 = 4,500±1,100nM),Jumonji蛋白去甲基化酶和DNA甲基转移酶DNMT1(IC50 = 107,000±6,000nM)具有弱但可测量的活性。然而,UNC0638对G9a和GLP的选择性超过JMJD2E> 200倍,G9a和GLP对DNMT1的选择性> 5,000倍[1]。 UNC0638是一种小分子,可以特异性抑制组蛋白甲基转移酶EHMT的酶活性,降低细胞中H3K9二甲基化(H3K9me2)的水平[2]。

[激酶实验]

酶促反应在室温下在含有PKMT测定缓冲液，底物包被的平板，10M SAM，HMT酶（EZH2（800ng /反应），MLL（300ng /反应））的50μL混合物中一式两份进行1小时。，PRMT1（0.5ng /反应），SUV39H1（75ng /反应）和UNC0638（0-1.25μM）。酶促反应后，向每个孔中加入100μL第一抗体，并将板在室温下孵育另外一个1小时。向每个孔中加入100μL第二抗体，将板在室温下再孵育30分钟。向孔中加入100μL显色剂试剂，并使用BioTek SynergyTM 2酶标仪测量发光。在每个浓度下重复进行测定。使用计算机软件Graphpad Prism [1]分析发光数据。

[细胞实验]

将MDA-MB-231，PC3，HCT116细胞在含有10％FBS的RPMI，αMEM中的22RV1细胞和含有10％FBS的DMEM中的10％FBS，MCF7和IMR90细胞中培养。细胞在UNC0638（10nM，100nM，1μM，10μM和100μM）存在或不存在下生长规定的时间。除去培养基并用不含酚红的DMEM 10％FBS替换，补充1mg / mL MTT并孵育1-2小时。活细胞将黄色MTT减少为紫色甲..将得到的甲醛溶解在酸化的异丙醇和1％Triton中，在570nm处测量吸光度，校正650nm背景[1]。

[动物实验]

小鼠[1]在静脉注射（IV，1 mg / kg），口服（PO，3 mg / kg）和腹膜内（IP，2.5 mg）后，对雄性瑞士白化小鼠（每个数据点3只动物）进行标准DMPK研究。 / kg）UNC0638的管理。

[参考文献]

[1]. Vedadi M, et al. A chemical probe selectively inhibits G9a and GLP methyltransferase activity in cells. Nat Chem Biol. 2011 Jul 10;7(8):566-74.

[2]. Fu L, et al. Effects of the Histone Methyltransferase Inhibitor UNC0638 on Histone H3K9 Dimethylation of Cultured Ovine Somatic Cells and Development of Resulting Early Cloned Embryos. Reprod Domest Anim. 2014 Apr;49(2):e21-5.

[相关活性小分子]

GSK126 | Tazemetostat (EPZ-6438) | UNC0642 | 1-异丙基-N-[(6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-6-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-吡啶基]-1H-吲唑-4-甲酰胺 | 匹诺司他 | 3-去氮腺嘌呤A | GSK3326595 | N-[(1,2-二氢-6-甲基-2-氧代-4-丙基-3-吡啶基)甲基]-1-(1-甲基乙基)-6-[6-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-3-吡啶基]-1H-吲唑-4-甲酰胺 | 2-(六氢-4-甲基-1H-1,4-二氮杂卓-1-基)-6,7-二甲氧基-N-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-4-喹唑啉胺 | EPZ031686 | AZ505二三氟乙酸盐 | N1-甲基-N1-[[4-[4-(异丙氧基)苯基]-1H-吡咯-3-基]甲基]-1,2-乙二胺 | EPZ004777 | EPZ015666 | GSK591

物理化学性质

[ 密度 ]:
1.1±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
563.9±50.0 °C at 760 mmHg

[ 熔点 ]:
93-94 ºC

[ 分子式 ]:
C₃₀H₄₇N₅O₂

[ 分子量 ]:
509.727

[ 闪点 ]:
294.8±30.1 °C

[ 精确质量 ]:
509.372986

[ PSA ]:
62.75000

[ LogP ]:
5.75

[ 外观性状 ]:
粉末

[ 蒸汽压 ]:
0.0±1.5 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.587

[ 储存条件 ]:
-20℃

[ 水溶解性 ]:
Practically insoluble (0.012 g/L) (25 ºC)

2-环己基-6-甲氧基-N-[1-异丙基-4-哌啶基]-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-4-喹唑啉胺

用途

名称

生物活性

物理化学性质

合成路线

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