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1-异丙基-N-[(6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-6-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-吡啶基]-1H-吲唑-4-甲酰胺

更新时间:2024-01-02 08:15:04

1-异丙基-N-[(6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-6-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-吡啶基]-1H-吲唑-4-甲酰胺结构式
1-异丙基-N-[(6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-6-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-吡啶基]-1H-吲唑-4-甲酰胺结构式
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常用名 1-异丙基-N-[(6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-6-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-吡啶基]-1H-吲唑-4-甲酰胺 英文名 GSK343
CAS号 1346704-33-3 分子量 541.687
密度 1.3±0.1 g/cm3 沸点 797.4±60.0 °C at 760 mmHg
分子式 C31H39N7O2 熔点 N/A
MSDS 中文版 美版 闪点 436.0±32.9 °C
符号 GHS07
GHS07
信号词 Warning

 用途


GSK343 是一种高效,选择性的 EZH2 抑制剂,IC50 为 4 nM。

 名称

中文名 N-((2-羟基-6-甲基-4-丙基-3-吡啶基)甲基)-1-异丙基-6-(2-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-吡啶基)-1H-吲唑-4-甲酰胺
英文名 N-((2-hydroxy-6-methyl-4-propylpyridin-3-yl)methyl)-1-isopropyl-6-(2-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridin-4-yl)-1H-indazole-4-carboxamide
中文别名 1-异丙基-N-[(6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-6-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-吡啶基]-1H-吲唑-4-甲酰胺
英文别名 更多

 生物活性

描述 GSK343 是一种高效,选择性的 EZH2 抑制剂,IC50 为 4 nM。
相关类别
靶点

IC50: 4 nM (EZH2), 240 nM (EZH1)[1]

体外研究 GSK343在吡啶酮的4-位含有正丙基,其EZH2Kiapp = 1.2±0.2nM。在这项为期6天的增殖试验中,在本研究中评估的细胞系中,前列腺癌细胞系LNCaP对EZH2抑制最敏感,GSK343的生长IC50值为2.9μM[1]。发现GSK343在HeLa细胞中具有13μM的半数抑制浓度值,在SiHa细胞中具有15μM[2]。
体内研究 与对照相比,GSK343(5mg/kg)处理的小鼠显示出显着抑制的肿瘤生长。 GSK343处理组的平均肿瘤体积和重量显着降低。早在植入后20天,相对于对照组,在GSK343处理的群组中观察到肿瘤生长显着减少;这种差异在研究的其余部分持续存在。此外,与对照组相比,异种移植模型中GSK343处理的动物显示E-钙粘蛋白的信使RNA水平显着增加,但波形蛋白信使RNA水平显着降低[2]。
激酶实验 使用5个成员PRC2复合物(Flag-EZH2,EED,SUZ12,AEBP2,RbAp48)评估针对EZH2的活性。测定方案可总结如下:从100%DMSO中的固体制备10mM GSK343原液。以384孔格式(1:3稀释,第6和18列为等体积DMSO对照)制备11点连续稀释母板,并使用声学分配技术分配至测定准备板,以产生100nL GSK343和DMSO对照标记。 。测定添加物由等体积添加的10nM EZH2组成,并且使用多滴组合分配将底物溶液(5μg/ mL HeLa核小体和0.25μM[3H] -SAM)分配到测定板中。将反应板温育1小时,并用等体积添加的含有0.1mM未标记SAM的0.5mg / mL PS-PEI成像珠(RPNQ0098)淬灭。将板密封,暗适应30分钟,并使用Viewlux成像仪获得5分钟终点发光图像。使用ActivityBaseXE分析诸如Z'和背景信号以及剂量响应曲线的平板统计。使用与EZH2相同的384孔SPA测定法评估EZH1的体外生物化学活性作为5成员PRC2复合物的一部分。缓冲组分,试剂分配,GSK343平板制备,淬灭条件和数据分析对于EZH1和EZH2是相同的,最终测定浓度为20nMEZH1,5μg/ mL HeLa核小体和0.25μM[3H] -SAM。进一步的数据分析,pIC50枢轴和可视化由TIBCO Spotfire [1]启用。
细胞实验 为了解释癌细胞系中不同的倍增率,通过检查它们在384孔板中在6天内以大范围的接种密度进行生长,对所有细胞系凭经验确定最佳细胞接种。然后将细胞以最佳接种密度接种并使其粘附过夜。用20点2倍稀释系列的GSK343或0.147%DMSO(载体对照)一式两份处理细胞,并在37℃,5%CO 2中温育6天。然后用每孔25μLCellTiter-Glo裂解细胞,用TECAN Safire2酶标仪定量化学发光。另外,在添加GSK343时(T0)收获未处理的细胞板以定量细胞的起始数。处理6天后的CTG值表示为T0值的百分比,并相对于GSK343浓度作图。数据与4参数方程拟合以产生浓度响应曲线,并确定抑制50%生长所需的GSK343浓度(gIC50)[1]。
动物实验 小鼠[2]使用6周龄雌性裸BALB / c小鼠。为了研究EZH2抑制剂GSK343的作用,在肿瘤体积达到100mm 3后,每隔一天腹膜内注射5mg / kg的100μL磷酸盐缓冲盐水至BALB / c裸鼠(n = 6)。在该分析中,阴性对照组(n = 6)接受盐水。 40天后,杀死小鼠,手术切除皮下肿瘤,称重,拍照,切片,并在10%福尔马林中固定。通过实时逆转录聚合酶链反应测量肿瘤中E-钙粘蛋白,N-钙粘蛋白和波形蛋白的表达水平。
参考文献

[1]. Sharad K, et al. Identification of Potent, Selective, Cell-Active Inhibitors of the Histone Lysine Methyltransferase EZH2. ACS Med Chem Lett. 2012 Oct 19;3(12):1091-6.

[2]. Ding M, et al. The polycomb group protein enhancer of zeste 2 is a novel therapeutic target for cervical cancer. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2015 May;42(5):458-64.

 物理化学性质

密度 1.3±0.1 g/cm3
沸点 797.4±60.0 °C at 760 mmHg
分子式 C31H39N7O2
分子量 541.687
闪点 436.0±32.9 °C
精确质量 541.316528
PSA 99.41000
LogP 3.22
外观性状 , white to beige to brown
蒸汽压 0.0±2.8 mmHg at 25°C
折射率 1.654
储存条件 2-8°C
水溶解性 DMSO: soluble15mg/mL, clear

 MSDS

 安全信息

符号 GHS07
GHS07
信号词 Warning
危害声明 H302
警示性声明 P301 + P312 + P330
危害码 (欧洲) Xn
风险声明 (欧洲) 22
危险品运输编码 NONH for all modes of transport

 文献5

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 英文别名

1H-Indazole-4-carboxamide, N-[(1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-4-propyl-3-pyridinyl)methyl]-1-(1-methylethyl)-6-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-pyridinyl]-
3-methyl-1-(methylethyl)pyrazole-4-carboxylic acid
1-Isopropyl-N-[(6-methyl-2-oxo-4-propyl-1,2-dihydro-3-pyridinyl)methyl]-6-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-pyridinyl]-1H-indazole-4-carboxamide
1-Isopropyl-N-[(6-methyl-2-oxo-4-propyl-1,2-dihydro-3-pyridinyl)m ethyl]-6-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-pyridinyl]-1H-indazole-4-c arboxamide
1-(1-methylethyl)-N-[(6-methyl-2-oxo-4-propyl-1,2-dihydro-3-pyridinyl)methyl]-6-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-pyridinyl]-1H-indazole-4-carboxamide
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