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AZD8186

AZD8186用途

AZD8186 是一种 PI3K 抑制剂，抑制 PI3Kβ (IC50₅₀=4 nM)，PI3Kδ (IC50₅₀=12 nM)，PI3Kα (IC₅₀=35 nM) 和 PI3Kγ (IC₅₀=675 nM)。

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AZD8186名称

[ CAS 号 ]:
1627494-13-6

[ 中文名 ]:
8-[(1R)-1-[(3,5-二氟苯基)氨基]乙基]-N,N-二甲基-2-(4-吗啉基)-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-6-甲酰胺

[ 英文名 ]:
azd-8186

[中文别名 ]:

[英文别名 ]:

AZD8186生物活性

[ 描述 ]:

AZD8186 是一种 PI3K 抑制剂,抑制 PI3Kβ (IC5050=4 nM),PI3Kδ (IC5050=12 nM),PI3Kα (IC50=35 nM) 和 PI3Kγ (IC50=675 nM)。

[ 相关类别 ]:

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

PI3Kβ:4 nM (IC50)

PI3Kδ:12 nM (IC50)

PI3Kα:35 nM (IC50)

PI3Kγ:675 nM (IC50)

[体外研究]

AZD8186是PI3Kβ的有效抑制剂,与PI3Kδ同种型相比具有额外的活性。 AZD8186的紧密结合动力学意味着生化分析低估了PI3K的绝对选择性特征。在广泛的蛋白质和脂质激酶测定中,对于74种蛋白质和脂质激酶,PI3Kβ和δ的选择性> 100倍。在10μM时,AZD8186与KinomeScan筛选中的442种其他激酶没有显着结合。 AZD8186显示PI3K家族激酶的选择性,未检测到其他脱靶活性。在PTEN-无效系中,MDA-MB-468 AZD8186抑制pAKT(Ser473)的PI3Kβ依赖性激活,IC50值为3nM。 PIK3CA突变体系BT474c的效力为752nM,表明PI3Kβ对PI3Kα的选择性。 IgM介导的B细胞刺激通过激活PI3Kδ导致AKT的磷酸化。 AZD8186抑制IgK刺激的JEKO细胞中pAKT(Ser473)激活的磷酸化,IC50值为17nM。在细胞增殖测定中,AZD8186抑制MDA-MB-468细胞的增殖,GI50值为65nM,IgM刺激JEKO细胞生长,IC50值为228nM。它仅抑制BT474c细胞生长,IC50值为1.981μM,与PI3Kβ相对于PI3Kα的选择性一致[1]。

[体内研究]

为了评估AZD8186在体内的单药效力,在PTEN无效的TNBC模型HCC70和MDA-MB-468以及前列腺模型PC3和HID28中评估抗肿瘤活性。每天两次50和25 mg/kg,AZD8186抑制所有四种模型的生长。在25和50 mg/kg时,HCC70分别被抑制在62％(P <0.001)和85％(P <0.001),MDA-MB-468被抑制在47％(P <0.001)和76％(P <0.001),分别在研究结束时,在研究早期进行回归分析。在PTEN-null前列腺模型中,PC3的功效不太明显,25和50mg/kg分别给出59％(P <0.001)和64％(P <0.001)的最大生长抑制。相反,AZD8186在PTEN缺失的前列腺外植体模型HID28中产生79％(P <0.001)的生长抑制。在小鼠中,AZD8186具有短的半衰期,提供PK曲线,导致在24小时给药间隔内间歇性覆盖。为了增加暴露时间,携带PC3肿瘤的动物在Cyt P450抑制剂ABT存在下与AZD8186共同给药,这导致显着增加的暴露。这也提高了PC3模型的疗效,使用30 mg/kg AZD8186 + ABT可使肿瘤生长减少86％(P <0.005)[1]。

[细胞实验]

将细胞以3至0.01μM的浓度暴露于AZD8186，持续2小时。然后用含有25mM Tris / HCL pH6.8,3mM EDTA，3mM EGTA，50mM NaF，2mM原钒酸钠，270mM蔗糖，10mMβ-甘油磷酸盐，5mM焦磷酸钠的缓冲液在冰上裂解细胞。和0.5％Triton X-100以及蛋白酶和磷酸酶抑制剂。用样品上样缓冲液稀释裂解物，在4％至12％Bis-Tris Novex凝胶上分离，转移到硝酸纤维素膜上，并用一抗探测过夜。在洗涤步骤后，将膜与HRP标记的第二抗体一起温育并可视化[1]。

[动物实验]

小鼠[1]使用6至8周龄的雌性CB17 SCID小鼠。 HID28体内实验在Xentech的合同下进行，来自供体动物的HID28肿瘤片段（约40mm 3）在肩胛间区域皮下无菌植入。远足的无胸腺（nu / nu）雄性小鼠（HSD：Athymic Nude-Foxn1nu），重18至25克。对于所有动物研究组，每组至少8只动物。 AZD8186通常每周一次配制成HPMC / Tween中的悬浮液，并且每天一次或两次（0和6-8小时）给药。 AZD8186每周一次在10％DMSO / 60％三乙二醇（TEG）/ 30％注射用水（WFI）中或在10mg / mL的ABT存在下配制。对于每日两次给药（0和6-8小时），AZD8186在0小时时与ABT共同给药，并在6至8小时时作为单一制剂单独给药。多西他赛在生理盐水中以1.5mg / mL配制新鲜，并且在施用AZD8186之前第0天，第0天以0.1mL / 10g的速率给予单次静脉推注剂量。

[参考文献]

[1]. Hancox U, et al. Inhibition of PI3Kβ signaling with AZD8186 inhibits growth of PTEN-deficient breast and prostate tumors alone and in combination with docetaxel. Mol Cancer Ther. 2015 Jan;14(1):48-58.

[相关活性小分子]

AZD8186物理化学性质

[ 密度 ]:
1.4±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
645.2±55.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₂₄H₂₅F₂N₃O₄

[ 分子量 ]:
457.470

[ 闪点 ]:
344.0±31.5 °C

[ 精确质量 ]:
457.181305

[ PSA ]:
75.02000

[ LogP ]:
2.79

[ 外观性状 ]:
粉末

[ 蒸汽压 ]:
0.0±1.9 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.618

[ 储存条件 ]:
-20℃

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