描述 |
GNF4877是 DYRK1A 和 GSK3β 的有效抑制剂,IC50 值分别为 6 nM 和 16 nM,可导致 NFATc 核输出受阻并增加 β 细胞增殖 (对小鼠 β (R7T1) 细胞的 EC50 值为 0.66 μM)。
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相关类别 |
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靶点 |
GSK3β:16 nM (IC50)
DYRK1A:6 nM (IC50)
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体外研究 |
高葡萄糖浓度和葡萄糖激酶激活剂(GKAs)增加β细胞中的Ca2+信号传导,并且增加细胞内Ca2+导致钙调神经磷酸酶的活化和NFATc蛋白的核转位。实际上,远低于β细胞增殖EC50的GNF4877((0.1μM,0.3μM)浓度能够在高葡萄糖或葡萄糖激酶的药理学活化剂存在下诱导增殖。最后,用格列本脲(磺酰脲受体1抑制剂)或Bay K8644(L型Ca2+通道激活剂)增加细胞内Ca2+显示出与GNF4877的累加活性[1]。
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体内研究 |
GNF4877(50 mg/kg;口服强饲法;每天两次;持续15天;双转基因RIP-DTA雄性小鼠)治疗诱导β细胞增殖,增加β细胞量和胰岛素含量,并改善血糖控制[1]。动物模型:双转基因RIP-DTA雄性小鼠(Tg(Ins 2-rtTA)2 Efr-Tg(teto-DTA)1 Gfi/J)与强力霉素(28.8±2.4 g;82±2天)[1]剂量:50 mg/kg给药:口服强饲;每天两次;持续15天结果:诱导β细胞增殖,增加β细胞量和胰岛素含量,改善血糖控制。
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参考文献 |
[1]. Shen W, et al. Inhibition of DYRK1A and GSK3β induces human β-cell proliferation. Nat Commun. 2015 Oct 26;6:8372.
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